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Wissenschaftler finden erste Gen verursacht, die in Colitis ulcerosa Forscher an der Johns Hopkins haben im Zusammenhang Versionen von zwei verschiedenen Genen, die mit entzündlichen Darmerkrankungen bekannt als Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.
Die Entdeckungen sind ein entscheidender Schritt bei der Entwicklung neuer Behandlungen und Präventionsstrategien für diese behindernden Bedingungen, die zusammen von denen eine Million Amerikaner, die Wissenschaftler sagen.
Die erste Entdeckung zeigt, dass eine Version des Gens NFKB1 war ein wichtiger Risikofaktor für Colitis ulcerosa. NFKB1 ist das Gen, das die DNA-Sequenz für die nukleare Faktor kappa B (NF-Kappa B) Protein, das ist eins der wichtigsten Regulatoren des Immunsystems und programmierten Zelltod.
Die Ergebnisse werden in der 1. Januar 2004 Ausgabe der Zeitschrift Human Molecular Genetics.
"Unsere größte Hoffnung besteht darin, dass durch die Ermittlung der Gen-Anomalien im Zusammenhang mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), werden wir in der Lage, herauszufinden, wie sie einen Beitrag zur Krankheit verursacht und dann mit diesem Prozess, um die Krankheit in ihren Tracks", sagt Steven Brant, MD, Associate Professor für Medizin an der Johns Hopkins, Direktor des Meyerhoff Entzündliche Darmerkrankungen Genetics Laboratory, dessen Forscherteam entdeckte die NFKB1 Link.
Der Nachweis von zwei Studien und die Tendenz für IBD, um in den Familien dringend empfohlen, eine genetische Komponente, um die Krankheit, sagt Brant. Angehörige von Morbus Crohn-Patienten haben eine 10-fache Risiko für die Entwicklung Morbus Crohn, während die Angehörigen der Colitis ulcerosa Patienten haben ein Risiko Achtfachen der Entwicklung von Colitis ulcerosa.
Darüber hinaus, die zwei Krankheiten zu sein scheinen genetisch miteinander verwandt, als Angehörige von Patienten mit nur einer der Krankheiten haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung entweder Crohn oder Colitis ulcerosa.
Aus diesen Gründen, Brant und Kollegen wurden der Suche nach Genen, die möglicherweise dazu beitragen, die Entwicklung von IBD, und in 2001, sie beteiligte sich an der Entdeckung des ersten Gens, genannt NOD2, war klar, dass im Zusammenhang mit Morbus Crohn.
Diese NOD2 Morbus Crohn prädisponierenden Gen-Varianten auftreten, in 30 Prozent auf 40 Prozent der Patienten mit der Krankheit.
In der aktuellen Studie, Brant-Team konzentrierte sich auf die NFKB1 Gen, die zusätzlich zu IBD, Mai haben eine Rolle in einer Vielzahl von Krankheiten einschließlich Krebs, Aids, Asthma, Arthritis, Schock-, Lungen-Krankheit, Diabetes, Arteriosklerose und Schlaganfall.
Ein wichtiger Anhaltspunkt, dass NFKB1 können einbezogen werden, in IBD entdeckt wurde, wenn es konnte gezeigt werden, dass NFKB1 zu sein scheint, die für Mäuse genetisch prädisponiert für die Entwicklung Colitis, sagt Brant.
Das Team hast die DNA von 235 Familien mit IBD (von Johns Hopkins, der University of Chicago und der University of Pittsburgh), in denen 131 Nachkommen hatte mit Colitis ulcerosa für Belege für einen Zusammenhang zwischen der Krankheit und der NFKB1 Gen.
Sie fanden sechs Varianten des Gens, und zeigte, dass ein Variante - mit einem kleinen Streichung der NFKB1 Gensequenz - Einfluss auf die Höhe der NFKB1 Gen-Produkt aus.
Eng Prüfung der Stammbäume mit mehreren genetischen Techniken hat gezeigt, dass diese Streichung NFKB1 Variante war signifikant erhöht in der Colitis ulcerosa 131 Nachkommen, und damit dringend empfohlen, eine Verbindung zwischen der Gen-Variante und Colitis ulcerosa.
Sie dann repliziert diese Feststellung in einer zweiten, unabhängigen Gruppe von Patienten (einschließlich derjenigen, von der University of Toronto) mit Colitis ulcerosa. Die Forscher vorgeschlagen, dass diese Streichung NFKB1 Mai potenziell eine wichtige Rolle in der einige der vielen anderen Krankheiten, bei denen NFKB1 Es hat sich gezeigt, eine Rolle spielen.
In der zweiten Studie, die in der Dezember 2003 Ausgabe des American Journal of Human Genetics und führte gemeinsam von Brant und Judy Cho, MD, von der University of Chicago, stellten sie fest, dass eine Version von einem anderen Gen, genannt MDR1, ist stark im Zusammenhang mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa möglicherweise als gut.
Die DNA von 1118 Personen, darunter 558 Patienten mit IBD und 329 Familien, in denen mindestens eine Person hatte die Krankheit, wurde geprüft, mit verschiedenen genetischen Techniken.
Sie fanden eine klare Assoziation zwischen IBD und der MDR1-Gen. Wie NFKB1, Maus genetischen Studien ebenfalls vorgeschlagen, dass der MDR1-Gen war wichtig in Colitis, Alarm-Forscher auf die potenzielle Bedeutung von MDR1 für die menschliche IBD.
"Zusammengenommen bieten diese neuen Entdeckungen verbinden mit dem ursprünglichen NOD2 Gen Entdeckung und wird hoffentlich dazu führen, dass Möglichkeiten zu intervenieren und möglicherweise verhindern, dass IBD aus auftreten", sagt Brant. Zusätzlich zu ihrer Verbindung mit IBD, Brant hofft, dass die neuen Entdeckungen wird sich als nützlich erweisen, um Forscher arbeiten an verschiedenen Krankheiten.
Morbus Crohn und Colitis ulcerosa in erster Linie auf den Darm, was zu Schmerzen, schweren Durchfall, Darm-Blutungen, Gewichtsverlust und Fieber. Die Symptome unterscheiden sich in Schweregrad und Dauer; einigen Patienten leiden häufig längere Attacken, und andere haben weniger Wiederholungen.
Die Krankheit beginnt in der Regel in die Jugendlichen oder jungen Erwachsenen Jahren. In Colitis ulcerosa, der inneren Auskleidung des Dickdarms ist entzündet. Menschen mit Morbus Crohn haben ähnliche Entzündung, aber es reicht tiefer in die Darmwand und kann auch die kleinen und großen Darm.
Forscher von der Johns Hopkins University, University of Chicago, University of Pittsburgh und der Cleveland Clinic an beiden Studien, und Forscher von der University of Toronto und New York University nahmen an der Studie NFKB1.
Diese Studien wurden gefördert durch die National Institutes of Health, die Crohn und Colitis Foundation of America, die Meyerhoff IBD Center, die Stewart W. Bainum Familie, die Reva und David Logan-Stiftung, die Scaife Family Foundation, die israelische Gesellschaft für Gastroenterologie, TOYOBO Biotechnologie-Stiftung, die Crohn und Colitis Foundation of Canada, der kanadischen Vereinigung der Gastroenterologie, der kanadischen Institutes of Health Research, und den Magen-Darm-Research Foundation.
Funktionelle Annotation eines Roman NFKB1 Projektträger Polymorhpism, dass Erhöht Risiko für Colitis ulcerosa. Amir Karban, Toshihiko Okazaki, Carolien I. Panhuysen, Thomas Gallegos, James J. Potter, Joan E. Bailey-Wilson, Mark S. Silverberg, Richard H. Duerr, Judy Cho, Peter K. Gregersen, Yuqiong Wu, Jean-Paul Achkar, Themistocles Dassopoulos, Esteban Mezey, Theodore M. Bayless, Franklin J. Nouvet, Steven R. Brant. Human Molecular Genetics. 1. Januar 2004.
MDR1 Ala893 Polymorphismus ist im Zusammenhang mit entzündlichen Darmerkrankungen. Steven R. Brant, Carolien im Panhuysen, Dan Nicolae, Deepthi M. Reddy, Denise K. Bönen, Reda Karaliukas, Leilei Zhang, Eric Swanson, Lisa W. Datta, Thomas Moran, Geoffrey Ravenhill, Richard H. Duerr, Jean-Paul Achkar, Amir S. Karban, Judy H. Cho. American Journal of Human Genetics. Dezember 2003.
Auf der Internetseite:
http://www.hopkins-gi.org
http://www.journals.uchicago.edu/AJHG/index.html
http://hmg.oupjournals.org