Forscher Erste molekulare Beschreibung eines Krebs durch Bakterien.
Neue Forschungsergebnisse an der Rockefeller University, veröffentlichte in dieser Woche in der Online-Ausgabe der Proceedings of the National Academy of Sciences, hilft erklären, warum manche Menschen nicht auf die Chemotherapie und bietet eine mögliche Lösung.
Die Zellkultur-Studie zeigt, dass in einer Art von Lymphom, Moleküle, die in der NF-kappa B (NF-kB) Signalweg - verantwortlich für die Druck-Zellen unkontrolliert zu wachsen - auch die Funktion des p53 Tumor-Suppressor-Protein, dessen Funktion Abriss ist die schädlichen Zellen. Das gleiche könnte Wechselwirkungen charakterisieren anderen Krebs-Arten, die Forscher sagen.
Die meisten Chemotherapie Ziel, was gedacht wurde, zu einer in sich geschlossenen "Pfad" für die Zell-Zerstörung, wie die p53-Protein, aber wenn diese Proteine werden - auch geschützt - durch andere wichtige Förderung der Krebs-Molekülen, die Chemotherapie wird nicht funktionieren.
Stattdessen haben die Forscher sagen, dass es durchaus möglich ist, auf einen oder beide der Gene fanden sie heraus, dass Link molekulare Wege, wie Kreuzungen bei zwei Autobahnen in verschiedenen Orten.
"Jetzt wissen wir, dass die Verbreitung Weg kann die Marmelade p53 Selbstmord Weg, wir könnten zu blockieren, bestimmte Abschnitte der Wege", sagt der Forscher führen, Archontoula Stoffel, Ph.D., ein Forschungs-Assistent Professor an der Rockefeller University.
Sperren nur ausgewählte Stücke dieser Wege ist wichtig, sagt Stoffel, da die NF-kappa B Signalweg spielt eine wichtige Rolle in der körpereigenen Abwehrkräfte und normale entzündliche Reaktionen, auch wenn es im Zusammenhang mit einer wachsenden Liste von Krebserkrankungen.
"Es ist nicht möglich, heruntergefahren NF-kB, ohne dass systemische Probleme, so brauchen wir, um herauszufinden, wie die Entwaffnung ihrer karzinogenen Eigenschaften der Signalweg, während seine nützliche Funktionen", sagt sie. "Diese Studie kann dazu beitragen."
Die Studie ist auch deshalb wichtig, weil sie die erste Beschreibung eines molekularen Krebs verursacht durch Bakterien, und damit "ist ein Modell-System, wie die Umwelt und Genetik kann dazu führen, dass eine Krebserkrankung", sagt Stoffel.
Stoffel studierte eine Art von Non-Hodgkin-Lymphom bekannt als MALT (Mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebe), die aus Tumoren, die aus krebsartige Wachstum von Immunzellen. MALT-Lymphom tritt am häufigsten im Magen und in der Regel vor, wenn B-Lymphozyten reagieren zu Entzündungen, die durch das Bakterium Helicobacter pylori (H. pylori). Infektion durch dieses Bakterium ist eine der wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung von Magenkrebs, der weltweit zweitgrößte häufigsten Krebserkrankungen.
In manchen Menschen mit chronischen H.-pylori-Infektion, die Immunzellen, die auf die Infektion erwerben genetischen Veränderungen, genannt chromosomale Translokationen, die Herstellung von MALT-Lymphom. Die häufigste Translokation tritt auf, wenn ein Gen (die Apoptose-Inhibitor 2-Gen, oder API2) auf Chromosom 11 Brüche in der Mitte und bewegt sich auf eine ähnlich aufgeschlüsselt Gen (MALT1) auf dem Chromosom 18. Die MALT1 Protein hilft aktivieren NF-kB in Immunzellen.
Wenn diese Translokation stattfindet, einen neuen chimären Gen Formen, die eine neue Fusion Protein, verfügt über einzigartige Funktionen. Diese Fusion Protein angeboten Forscher einen Weg ", um die Beziehung zwischen den beiden wichtigsten Wege in der Krebstherapie, die Entwicklung", sagt Stoffel.
Die Forscher entdeckt die Fusion Protein wirkt wie ein Onkogen, oder Krebs-Gen verursacht, das kann die uneingeschränkte Zellwachstum. Zur Identifizierung der Weg in diese Fähigkeit, ständig wachsen, studierte sie die Zellen durch Mikrochip Genexpression und wurde mehr als 80 Prozent der Gene bei der Regulierung der Proliferation und "bekannt waren, an NF-kB Immunantwort", Stoffel sagt. "Das macht Sinn, da-Lymphom ist ein Tumor des Immunsystems und abnorme Aktivierung des NF-kB Weg, das ist in der Regel in Verbindung mit dem Immunsystem, führt zu abnormer Proliferation."
Aber auch die Wissenschaftler entdeckt, fünf Gene bekannt sind, sagen sie zu, die in einer Zelle Selbstmord-Prozess, der Apoptose, die aber nie als Gene im Zusammenhang mit der NF-kB pathway.
Prüfen mit Datenbanken von Genprodukten, die Forscher fanden heraus, dass drei der fünf Gene haben gezeigt, dass die Block-Funktion des p53-Protein.
"Das überrascht uns", sagt Stoffel. "Wir haben begonnen zu denken, dass vielleicht die Fusion Proteine in einem bilateralen Sinne, indem sie über NF-kB und die Hemmung der p53. Es wurden Vorschläge in früheren Untersuchungen, dass diese Wege miteinander verbunden werden könnten, aber niemand hat gesehen, dass in einem Modell der Krebs. "
Um zu überprüfen, ob Fusion Proteine p53 gehemmt, Stoffel ausgesetzt Zellen mit ultraviolettem (UV) Strahlung. "Es ist sehr gut bekannt, dass UV-stimuliert die Aktivität von p53, die dann tötet die geschädigten Zellen. Aber diese Zellen nicht sterben. Das bedeutete, dass etwas die Kontrolle der Wirkung von p53."
Das Team hatte nun zu prüfen, ob dieser Widerstand zu Zelltod war abhängig von der Aktivierung des NF-kB Weg, so behandelt sie die Zellen mit Molekülen sie wussten, dass NF-kB-Block.
Dann kamen die transfizierten Zellen - die in dem NF-kB wurde gesperrt - die UV-Strahlung. Wenn die Zellen starb, bedeutete, dass p53 als "frei" von NF-kB Kontrolle und töten könnte, die beschädigte Zellen. Wenn die Zellen nicht sterben, p53 wurde nicht gehemmt durch die NK-kB Weg.
Sicher genug, die Zellen starben, was das Team zu dem Schluss, dass die Fusion Proteine Krebs Entwicklung von beiden drängen Zellwachstum durch Aktivierung von NF-kB, die wiederum unterdrückt p53, hemmt Zelltod.
Darüber hinaus fanden die Forscher bei der NF-kB blockiert wurde, werden die Zellen auch ihre proliferativen Vorteile. "Das bedeutete, dass sowohl die proliferativen und anti-apoptotische Potenzial der Zellen war auch abhängig von NF-kB", sagt Stoffel.
"Die NF-kB Weg, das ist das Markenzeichen aller Immunantworten, erzählt Zellen zu wachsen, und abnorme Aktivierung dieser Weg führt zu abnormer Proliferation und Krebs", sagt Stoffel. "Wenn dieser Weg auch hemmt p53, die in der Regel hilft klar, dass die Zellen beschädigt sind, dann können Sie diese Zellen nicht beseitigen."
Diese Ergebnisse legen nahe, verschiedene Möglichkeiten zur Hemmung der NF-kB pathway für Krebs Kontrolle, sagt sie. "Viele Menschen werden jetzt versuchen, Knock-out NF-kB, aber das produziert systemische Wirkungen bei Patienten, da dieser Weg spielt diese eine wichtige Funktion in normalen Zellen. Es ist in der Krankheit, sondern muss auch für den normalen intakten Immunsystems und entzündlichen Reaktionen, ", sagt sie.
Jetzt ist es möglich, Moleküle identifizieren, die regulierten "nachgelagerten" von NF-kB in verschiedenen Krebsarten könnte verhindert werden, dass durch ein neuartiges Medikament, sagt sie. Da dieses neue Modell der Entwicklung von Krebs, auffallend an diesem Weg kann auch zur Aktivierung Tumor-Suppressor-Gene, wurde blockiert, sagt Stoffel.
Die Studie wurde finanziert von der Lymphoma Research Foundation und der Robert-und Harriet Heilbrunn Cancer Fund.
Co-Autoren gehören Arnold J. Levine, Ph.D., ehemaliger Präsident der Rockefeller University, der jetzt am Institut for Advanced Study in Princeton, NJ, und der Universität für Medizin und Zahnmedizin der New Jersey; Mira Chaurushiya, ein ehemaliger Techniker an der Rockefeller University und Bhuvanesh Singh, MD, am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
Kontakt: Joseph Bonner
bonnerj@rockefeller.edu
212-327-8998
Rockefeller University