Prostata-Krebs, die zweite führende Ursache von Krebs Tod von Männern in den Vereinigten Staaten, wird verursacht durch Veränderungen in mehreren tummor Suppressor-Gene einschließlich PTEN und p53. Bis zu 70 Prozent der Männer mit Prostata-Krebs verloren haben, eine Kopie der PTEN Gen zum Zeitpunkt der Diagnose, und p53 abwesend ist, in einer hohen Anzahl von Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakrebs.
Wissenschaftler am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center gefunden haben, eine unerwartete Wirkung der Interaktion dieser beiden Gene in der Frühphase Prostatakrebs. In einer Studie veröffentlicht in der 4. August-Ausgabe von Nature, Forscher fanden heraus, dass Prostata-Tumor-Wachstum ist verhaftet durch einen biologischen Prozess, der zellulären Seneszenz, in dem wuchernden Zellen stoppen und bleiben am Leben, aber nicht zu reagieren, um normales Wachstum Signale.
Diese Forschung bietet einige der ersten Anzeichen dafür, dass dieses Phänomen, in der Regel im Zusammenhang mit Stress und / oder Alterung, tritt auch auf, in der Krebstherapie sowohl in Tiermodellen und beim Menschen. Die Forscher deuten darauf hin, dass Medikamente, die p53-Funktion verzögern könnte Progression von Prostatakrebs in Pten-mangelhaft Prostatakrebs durch Auslösung zellulären Seneszenz.
"Bei dem Versuch zu klären, welche Rolle der Pten und p53 Tumor Suppressor Gene in fortgeschrittenem Prostatakrebs Zellen, wir unerwartet entdeckt, dass akute Verlust von Pten Ergebnisse in zugenommen, nicht abgenommen p53-Funktion. Das funktioniert zu unterdrücken, die weitere Entwicklung von Krebs", sagte Pier Paolo Pandolfi, MD, PhD, Leiter der Molekular-und Entwicklungsbiologie Labor am Memorial Sloan-Kettering und die Studie leitende Autor. "Wenn es uns gelingt, ein höheres Maß an p53 in Prostata-Krebs und zellulären Seneszenz induzieren, die Krankheiten sollte stabil bleiben. Dies bietet neue Möglichkeiten für therapeutische Interventionen."
In diesem Experiment, drei Sätze von transgenen Maus-Modellen generiert wurden entweder mit dem Pten Gen, Trp53 Gen, oder beide Pten und Trp53 Gene aus der Prostata. Diese Mäuse wurden im Vergleich mit normalen (Wildtyp-) Mäuse in der gleichen Zucht-System. Die Mäuse ohne Pten erfahrenen Tumorwachstum. Diese ohne Trp53 nicht. Diese mit beiden Gene entfernt hatte beschleunigten Tumorwachstum.
Forscher nächsten folgte eine Kohorte von 128 Mäusen, die entweder normal oder hatten die gleichen genetischen Veränderungen wie oben beschrieben. Alle Mäuse hatten Magnet-Resonanz-Bildgebung zweimal wöchentlich für den Nachweis von Prostata-Tumoren. Während die normale Mäuse und die Mäuse ohne Trp53 hatte keine Tumoren auf sechs Monate, die Mäuse ohne Pten hatte kleine Prostata-Tumoren auf die Prostata. Die Mäuse ohne Pten und sowohl Trp53 entwickelt großen Prostata-Tumoren und starb durch sieben Monate. Diese ergab, dass Inaktivierung der Erreger der Trp53 führte zu massiven Tumorwachstum und tödlichen Prostatakrebs nur dann, wenn Pten wurde dezimiert oder inaktiviert.
"Wir haben realisiert, dass die Seneszenz-Programm ist für alle inneren Zellen, die als Notfall-System für Verteidigung Prostata-Zellen, die dem Weg zum Krebs", erklärt Zhenbang Chen, PhD, ein Forscher in Dr. Pier Paolo Pandolfi-Labor und das Papier der ersten Autor. "Solange die Krebszellen bleiben in dem Zustand, der zellulären Seneszenz, die Tipping Point zu Krebs-Wachstum wird verhindert."
Um festzustellen, ob ihre Ergebnisse relevant waren für die menschliche Prostata-Krebs, die Forscher, die immunhistochemischen Analysen von Prostata-Gewebe. Sie entdeckt ein Marker für die Aktivierung der Seneszenz Weg, wenn PTEN wurde inaktiviert. Weiter, sie geprüft frühen Stadium der menschlichen Prostata-Krebs Abschnitte gefärbt für die Seneszenz-Marker unter hoher Vergrößerung. Die Seneszenz-Marker wurde gesehen im Bereich der Hyperplasie Mai vor, dass die Entwicklung von Krebs.
"Diese Studie hilft uns zu verstehen, die molekularen Veränderungen und Mechanismen, die dazu führen, dass die Entwicklung von Prostatakrebs und nennt Ziele für therapeutische Angriff", sagte Dr. Howard Scher, Leiter des Urogenital Service bei Memorial Sloan-Kettering und ein Co-Autor der Studie. "Wir arbeiten auch für die Anwendung dieser Modelle zur Gestaltung effektiver klinischen Prüfungen durch die Entscheidung darüber, welche Kombination von Agenten ist in den meisten Fällen um wirksam zu sein. Wir sind bereits der Prüfung bestimmter Drogen zur Wiederherstellung PTEN Funktion, die sich auf ihre Rolle bei der Prostatakrebs Entwicklung und Progression. "
Die Studie der Co-Autoren sind Lloyd C. Trotman, David Shaffer, Hui-Kuan Lin, A. Zohar Dotan, Masaru Niki, Jason A. Koutcher, Thomas Ludwig, William Gerald, und Carlos Cordon-Cardo des Memorial Sloan-Kettering. Die Studie wurde unterstützt, teilweise durch Zuschüsse aus den National Institutes of Health.
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