Eine Gruppe von Forschern aus der Skaggs-Institut für Chemische Biologie an der Scripps Research Institute und von der Genomics Institute der Novartis Research Foundation (GNF) haben beschrieben, wie einem kleinen synthetischen Molekül namens "purmorphamine" verursacht eine Art von Stammzellen differenzieren, um selektiv in erwachsenen Knochenzellen. Purmorphamine, oder eine ähnliche Verbindung, die hat den selben Effekt, Mai haben erheblichem klinischen Wert irgendwann für die Behandlung von Knochen-zu schwächen Krankheit Osteoporose.
In der aktuellen Ausgabe der Zeitschrift Chemistry & Biology, die Forscher beschreiben, wie purmorphamine Werke von Aktivierung eines Signalweg innerhalb der Progenitorzellen Zellen bekannt als "Signal-Igel." Igel Signal ist an der Entwicklung einer Reihe von anderen Zelltypen als Knochen-Zellen, einschließlich Zellen in das zentrale Nervensystem, die verloren im Zuge von neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson.
"Wir wussten, dass purmorphamine könnte in Zellen differenzieren [Knochenzellen]", sagt Forscher Xu Wu, der ein Doktorand in der Kellogg School of Science and Technology am Scripps Research. "Die Entdeckung, dass es funktioniert durch Igel eröffnet die Möglichkeit, dass kleine Moleküle wie purmorphamine nützlich sein bei der Entwicklung neuer Medikamente für die Behandlung von peripheren Nervenschäden und Parkinson'sdisease."
Wu ist die Führung Autor der Studie, veröffentlicht werden in einem kommenden Ausgabe der Zeitschrift Chemistry & Biology. Die Forschung wurde unter der Leitung von Peter G. Schultz, der ein Professor für Chemie und Scripps Familie Vorsitzender des Skaggs Institut für Chemische Biologie an der Scripps Research Institute, und Sheng Ding, die ist ein Assistent Professor in der Scripps Research Department der Chemie.
Knochenwachstum, Knochenschwund, Osteoporose und
Dead Knochen sind täuschend trocken.
Diese harte, versteinerten Skelett-Objekte auf dem Display in Naturkundemuseen überlebt haben lange nach dem Tod und Zersetzung von allen anderen körperlichen Gewebe der Tiere, um sie, weil sie Mineral-reich. Diese Mineralien dazu beitragen, dass Knochen die Stärke die sie benötigen, um die architektonische Unterstützung des Körpers.
Aber in lebenden Kreaturen, Knochen setzen sich aus mehr als bloße Mineralien. Lebens-Knochen nass sind. Sie enthalten eine Fülle von lebenden Zellen, Blutgefäße, Wasser und anderen Materialien, und sie sind hotbeds der biologischen Aktivität-Knochenmark, zum Beispiel, ist die Stelle, wo die roten Blutkörperchen produziert werden.
Eine der wichtigsten biologischen Aktivitäten, die stattfinden in Knochen während des ganzen Lebens ist der Prozess von mineralischen Ablagerungen, die die Grundlage der Knochen Wachstum und Verlust. Frühzeitig im Leben, Knochen wachsen aus wuchernden Knorpelzellen, die Spalten innerhalb der Knochen, drängen die älteren Zellen in die Mitte des Knochen-Welle. Die Matrix zwischen diesen Zellen ist ausgefüllt mit Calcium-Einlagen, und wie die Knorpelzellen reifen, sie vergrößern und später sterben. Dann werden die Räume, die sie besetzt werden gefüllt mit Knochen Zellen, genannt osteocytes, und Blutgefäße.
Osteocytes sind verantwortlich für die Verwaltung der Speicherung von Kalzium-Salzen und anderen Mineralien während des gesamten Lebens. Auch nach der mehr als 200 verschiedene Knochen im menschlichen Körper sind völlig "verknöchert" und Anschlag wachsenden in der frühen Erwachsenenalter, mineralische Ablagerungen und Absorption immer noch auftritt in diesen Knochen, denn sie sind die Lagerhäuser, dass lagern die meisten der Stelle Kalzium, Phosphor, und andere wesentliche Mineralien.
Bone Zellen sind ständig ersetzt, wie wir Alter, und während des gesamten Lebens, osteocytes werden von Knochen Zelle Grundstoffe bekannt als Osteoblasten, die sich in osteocytes.
Differenzierung der Osteoblasten ist langsamer bei älteren Menschen, und darüber hinaus mittleren Jahren den Prozess der Mineral-Absorption beginnt zu schneller der Prozess von mineralischen Ablagerungen. Dies hat zur Folge, Knochenmasse und Mineral-Dichte nimmt ab, Knochen werden porös, und das kann dazu führen, dass Knochen schwächen und den klinischen Zustand bekannt als Osteoporose.
Osteoporose, was wörtlich bedeutet, porösen Knochen, betrifft derzeit rund 10 Millionen Amerikaner, nach den National Institutes of Health, und eine zusätzliche 34 Millionen mehr Amerikaner haben eine niedrige Knochenmasse, wodurch diese im erhöhtes Risiko für diese Bedingung. Geschätzte nationalen direkten Ausgaben (Krankenhäuser und Pflegeheime) für Osteoporose und Frakturen sind 14 Milliarden Dollar pro Jahr.
Menschen mit Osteoporose, weil ihre Knochen geschwächt sind, sind anfälliger für Knochenbrüche und Osteoporose verursacht mehr als 1,5 Millionen Frakturen pro Jahr. Oft sind diese schwächenden Hüft-und Handgelenk Frakturen, die sich aus einfachen fällt. Die Stacheln von Menschen mit Osteoporose sind auch anfällig für Bruch, und in dramatischen Fällen, die Wirbelsäule kann Zusammenbruch als Folge eines einfachen niesen.
Regenerative Medizin und Stammzelltherapie
Stammzellen und andere multipotenten-Stammzellen haben ein enormes Potenzial in der Medizin, weil sie über die Fähigkeit verfügen, sich in viele verschiedene Zelltypen-potenziell Auffüllung Zellen, die unwiderruflich verloren durch einen Patienten.
Die Möglichkeiten für diese Art von Therapie sind praktisch unbegrenzt. Zum Beispiel, neurodegenerative Krankheiten wie Parkinson, in die dopaminergen Neuronen im Gehirn verloren gehen, könnte verbessert werden, indem ein Patient Verbindungen, die sich regenerieren oder Nervenzellen schützen. Typ I-Diabetes, in denen Beta-Zellen in der Bauchspeicheldrüse sind unwiderruflich verloren-vielleicht behandelt werden bei der Generierung von neuen Beta-Zellen. Osteoporose und möglicherweise behandelt werden, mit neuen Knochen-Zellen aus Vorläuferzellen Zellen.
Aber es gibt nach wie vor gewaltige technologische Hürden, die es zu übertreffen, bevor diese Art von Behandlungen sind möglich. Eine der größten dieser Hürden ist zu verstehen, wie selektiv zu differenzieren Stammzellen in die spezifischen Zellen des Interesses. Es ist schwer zu steuern, welche spezifischen Linie die Stammzellen differenzieren in, und ein Wissenschaftler der "großen Herausforderungen ist, Wege zu finden, selektiv differenzieren Stammzellen in bestimmten Zelltypen.
Beim Menschen und andere Säugetiere, Zellen entwickeln zusammen ein Weg der zunehmenden Spezialisierung in Reaktion auf Wachstumsfaktoren und andere Signale, die Einleitung eines Entwicklungs-Mechanismen in der Zelle, dass sich die Wissenschaftler erst am Anfang zu verstehen. Zell-Differenzierung erfolgt als Reaktion auf growth factor Proteine und andere "Signal" Moleküle, die eine Bindung an den äußeren Teil der molekularen Rezeptoren, die sich über der Membran der Stammzellen. Das Innere Teil dieser Rezeptoren dann Einleitung andere Veranstaltungen in der Zelle, die dazu führen, dass die Transformation der Zelle.
Eines von 100.000 kleine Moleküle
Vor ein paar Jahren, Wu, Schultz, und Ding begann der Suche nach synthetischen Chemikalien, die möglicherweise dazu führen, dass Stammzellen gezielt zu differenzieren in andere Arten von Zellen. Sie begannen zu tun, High-Throughput-Screening-Technologie entwickelt, mit auf GNF.
High-Throughput-Screening ist ein Weg der Prüfung einer großen Zahl von Verbindungen für diejenigen, die ein besondere Fähigkeit. Sie waren auf der Suche nach Chemikalien, die wiederum eine Art von Maus-Stammzellen als "multipotenten mesenchymaler Progenitorzellen Zelle", das hat die Fähigkeit, sich in Knochen, Knorpel, und andere Arten von Zellen, in einer reifen Knochen Zelle.
Die Wissenschaftler geschirmt einige 100.000 kleine Moleküle aus einer kombinatorischen kleinen Molekül-Bibliothek, dass sie synthetisiert, und fanden sie ein kleines Molekül namens purmorphamine passen, dass die Rechnung.
Jetzt Wu, Ding, Schultz, und ihre Kollegen berichten, wie purmorphamine Ursachen der multipotenten mesenchymaler Progenitorzellen Zellen zu differenzieren zu reifen Knochenzellen.
Die Wissenschaftler verwendeten high-density Oligonukleotid-Mikroarrays oder "Gen-Chips" zur Überwachung der Gen-Expression-Muster von Stammzellen nach der Behandlung mit purmorphamine, und dies erlaubte ihnen, einen Cluster von Genen, die upregulated, wenn die Zellen behandelt wurden mit der chemischen .
Sie fanden heraus, dass purmorphamine Ursachen der mesenchymalen Stammzellen, sich in osteocytes von upregulating die Signalisierung einer Art von Protein namens Igel, die aktiviert eine Reihe von Genen, die Proliferation und Differenzierung, was die Zelle zur Umwandlung in eine osteocyte.
Igel Signalisierung ist auch bekannt, dass die an der Differenzierung von Stammzellen in andere Zelltypen. Zum Beispiel, eine Art von Signal-Igel ist in neuronalen Proliferation, und dies deutet darauf hin, dass purmorphamine, als Verbindung, die aktiviert Igel Signaltechnik, könnten einige schützende Wirkung gegen Krankheiten wie Parkinson oder Bedingungen wie periphere Nervenschäden. Eine andere Art von Signal-Igel führt mit der Differenzierung von multipotenten mesenchymaler Progenitorzellen Zelle in Knorpel-Gewebe. Dies deutet darauf hin, dass purmorphamine könnte auch finden Anwendung in Krankheiten, wie Arthritis, bei denen die Reparatur von Knorpel-Zellen in den Knien oder andere Gewebe könnte eine positive Wirkung haben.
"Es gibt viele mögliche Wege der Forschung zu verfolgen mit purmorphamine", sagt Ding.
Der Artikel, "Osteogenesis Purmorphamine induziert durch Aktivierung des Hedgehog-Signalweg," ist, die von Xu Wu, John Walker, Jie Zhang, Sheng Ding, und Peter G. Schultz und erscheint im August 23, 2004 Frage der Chemie & Biologie. Siehe: http://www.chembiol.com.
Diese Arbeit wurde von der Skaggs-Institut für die Forschung und Novartis Research Foundation.
Von Jason Sokrates Bardi, jasonb@scripps.edu
Die Scripps Research Institute