University of Pittsburgh Forscher beschreiben, wie die Antigen-reich Teilchen erhalten gemütlichen Begrüßung durch Empfänger-Zellen --
Bubble-wie Nano-Partikel, die Schuppen von dendritischen Zellen Mai sind der Schlüssel zur Erreichung Transplantation Toleranz - die langfristige Akzeptanz von transplantierten Organen ohne die Notwendigkeit für Drogen, schlägt vor, eine Studie der Universität von Pittsburgh Forscher in der 15. November Ausgabe der Zeitschrift Blood. Die Ergebnisse liefern einige der ersten Informationen über das, was diese Strukturen genannt exosomes tatsächlich der Fall ist.
Exosomes sind nicht größer als 65-100 Nanometer - 1000-mal kleiner als der Durchmesser eines menschlichen Haars - noch jedes enthält eine potenter Reserve von Major Histocompatibility Complex (MHC)-Moleküle. MHC-Moleküle sind Genprodukte, dass Zellen verwenden, um bestimmen selbst aus nonself. Millionen von exosomes huschen über die Blutbahn, und während ihre Funktion wurde etwas von ein Rätsel, Wissenschaftler beginnen zu vermuten, dass sie spielen eine wichtige Rolle bei der Immun-Regulierung und Reaktion.
Adrian Morelli, MD, Ph.D., von der University of Pittsburgh's Thomas E. Starzl Transplantation Institut, wurde fasziniert durch die winzigen exosomes während Erforschung Möglichkeiten zu nutzen, dendritische Zellen, spezialisierte weißen Blutkörperchen, die Antigene präsentieren zu anderen Zellen des Immunsystems, als Mittel zur Spender-spezifische Immuntoleranz. Behandlung des "Heiligen Gral" der Transplantation, Toleranz ist ein Empfänger das Immunsystem voll und ganz akzeptiert ein Geber-Transplantat ohne immunsuppressive Medikamente und ohne dabei ihre Fähigkeit, angemessen reagieren zu Infektionen. Da bestimmte dendritischen Zellen haben Toleranz-Verbesserung Qualitäten, mehrere Ansätze unter Einbeziehung Studie, die Empfänger Spender dendritischen Zellen, die geändert wurden in einigen Weg. Die Idee ist, dass die veränderten Zellen Spender würde überzeugen Empfänger Zellen, die ein Organ transplantiert aus dem gleichen Spender ist nicht Fremdwährung.
"Was kann ein wirksamer Ansatz ist es, die Verwendung dieser winzigen, MHC-reichen Bläschen, dass wir Siphon vom Spender dendritischen Zellen und dass wir gefunden haben, sind gefangen von Empfänger dendritischen Zellen verarbeitet und in einer Art wichtig für Zell-Oberfläche Anerkennung. Das heißt, wir können effizient liefern Spender-Antigen mit dem exosomes wie unsere Magie bullet. Weitere Forschung wird zeigen, wenn wir können tatsächlich Einfluss Transplantation Toleranz ", erklärt Dr. Morelli, Assistent Professor für Chirurgie an der University of Pittsburgh School of Medicine.
Die Funktion und Mechanismen für die dendritischen Zellen gewonnenen exosomes nie zuvor geklärt, so Dr. Morelli und Kollegen gesucht zu tun, indem Sie das Schicksal der exosomes, dass sie aus dendritischen Zellen der Maus ein Stamm-und Injektion in den Blutkreislauf von Mäusen mit einer anderen Stamm. Die exosomes wurden beschriftet mit einem Farbstoff, und Methoden wie Flow Zytometrie, konfokale Mikroskopie und Immuno-Elektronen-Mikroskopie dazu beigetragen, dass die Forscher ihre Spur jede Bewegung und Aktivität innerhalb der Maus.
Sehr schnell und effizient, der Spender exosomes wurden gefangen genommen von einem der drei Empfänger Immunsystem Zelltypen: Antigen-präsentierenden Dendritischen Zellen und Makrophagen, die beide mit Ursprung in der Milz, und Kupffer-Zellen der Leber.
Von besonderem Interesse für die Forscher waren die exosomes, dass gefangen wurden durch die dendritischen Zellen der Milz, den Standort wo dendritischen Zellen normalerweise vorliegenden Antigene als Kopfgeld auf T-Zellen, die ihren Teil zu zerstören, die ausländischen Invasoren. Doch, was die Forscher entdeckt wurde, dass diese dendritischen Zellen internalisiert die exosomes statt Anzeige zu T Zellen, dies trotz der exosomes "reiche Ausstattung der Spender MHC-Moleküle.
Sobald verinnerlicht, die exosomes wurden läutete innerhalb größere Bläschen, spezielle Endosomen genannten MHC-II bereichert Kompartimente, wo sie verarbeitet wurden mit der dendritischen Zelle die eigenen MHC-Moleküle. Diese Hybrid-MHC-II Molekül, nun geladen mit einem Peptid - der Spender MHC, wurde dann auf der Oberfläche der Zelle. Wie ein Familie von MHC-Moleküle, MHC-II dient als ein Leuchtturm für eine Bevölkerung von spezifischen T-Zellen genannt CD4 T-Zellen. Diese Zellen werden aktiviert, während chronische Ablehnung in einem Prozess im Zusammenhang mit dem indirekten Weg der Anerkennung immun.
"Diese Feststellung ist bedeutsam, weil aktuelle Immunsuppression Therapien in der klinischen Einstellung sind nicht in der Lage, effizient verhindern, dass T-Zell-Aktivierung über den indirekten Weg. Vielleicht ist die CD4 T-Zellen, die normalerweise in diesem Pfad würde Rückzug aus angreifen, wenn sie auf ein Oberflächen-Marker, die von Spender und Empfänger Herkunft, wie z. B., dass beobachtet, die wir im Anschluss an die dendritischen Zellen die Internalisierung des Spenders gewonnenen exosomes ", sagte Dr. Morelli.
Auch erhebliche, die Forscher berichten, war, dass der Prozess der Internalisierung der Spender exosomes hatte keinen Einfluss auf die Reifung der dendritischen Zelle. Nur unreife dendritischen Zellen können Capture-Antigene effizient und sind der Ansicht, zur Teilnahme an der Induktion der Transplantation Toleranz. Im Gegensatz dazu, einmal reifen, dendritischen Zellen in der Lage sind, führen, die die T-Zell-Aktivierung Dies führt zu Transplantatabstoßung.
Weitere Forschung ist erforderlich, um festzustellen, ob Geber-exosomes abgeleitet wird die Wahrscheinlichkeit, dass ein Organ Transplantation von demselben Spender akzeptiert werden. Im Rahmen eines kürzlich vergeben National Institutes of Health gewähren, Dr. Morelli Pläne, um diese Frage mit Studien mit Mäusen, dass Transplantate erhalten Herzen folgenden Infusion mit exosomes aus dem gleichen Spender. Eine aktuelle französische Studie an Ratten, während sie keine Hinweise darauf geben, warum, schlägt vor, das Konzept wird erfolgreich. Darüber hinaus-, Tier-Studien, die auf Pitt von Paul Robbins, Ph.D., Professor für Molekulare Genetik und Biochemie, den Nachweis erbringen, dass exosomes können Reverse-Arthritis. Drs. Morelli und Robbins Plan zur Zusammenarbeit in der Zukunft Forschung.
"Dies ist ein aufregendes neues Gebiet der Untersuchung, die offenbar ein großes Versprechen auf dem Gebiet der Transplantation Toleranz. Also bleibt noch viel zu verstehen, aber diese aktuelle Studie, wonach wir haben die ersten Informationen über den Mechanismus der dendritischen Zellen gewonnenen exosomes, ist ein wichtiger Anfang ", kommentiert Senior Autor, Angus W. Thomson, Ph.D., D.Sc., Professor der Chirurgie und Immunologie an der Starzl Transplantation Institute und der University of Pittsburgh School of Medicine.
Nach Angaben der Autoren Pitt, nur wenige Forschungs-Gruppen sind, die im aktiven Studie von exosomes mit den meisten der Forschung unter Platz in Europa.
Zusätzlich zu Drs. Morelli und Thomson, andere Autoren der Studie veröffentlicht in Blood gehören Adriana T. Larregina, MD, Ph.D.; William J. Shufesky; Mara G. Sullivan; Donna Bier Stolz, Ph.D.; Glenn D. Papworth, Ph.D., Alan F. Zahorchak; Alison J. Logar; Zhiliang Wang, MD; Simon C. Watkins, Ph.D., und Louis D. Falo, Jr., MD, Ph.D.
Ihre Forschung wurde durch Zuschüsse aus den National Institutes of Health.
Jocelyn Uhl
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