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University of Utah Biologe fest, HIV-Gen macht ein menschliches Gen wiederum schlecht
Ein menschliches Gen namens ATR normalerweise schützt Menschen durch die Verhütung der Replikation von Zellen beschädigt durch Strahlung oder giftige Chemikalien. Nun, Utah und New York Forscher haben entdeckt, wie ein Gen in der AIDS-Virus entführt das menschliche Gen und wandelt es in eine Waffe, der verhindert, dass die Vervielfältigung von immun-System weißen Blutkörperchen, so dass AIDS-Patienten anfällig für tödliche Infektionen und Krebs. Die neue Studie "bringt uns einen großen Schritt näher zu verstehen, wie HIV [Human Immunodeficiency Virus] abbaut das Immunsystem", sagt Molekularbiologe Vicente Planelles, ein Associate Professor für Pathologie an der Universität von Utah School of Medicine.
Es wirft auch die Perspektive für neue Arten von Therapien für AIDS und Krebs.
Forscher bereits wusste, dass ein HIV-Gen namens vpr führte zur Dezimierung der Immun-System weißen Blutkörperchen namens CD4-Lymphozyten. Die neue Studie schlägt vor, vpr hat, dass durch die Aktivierung der ATR-Gen, das findet sich in weißen Blutkörperchen und alle menschlichen Zellen.
Die ATR-Gen der normalen Arbeit ist es, genetische Schäden an Zellen, die durch Strahlung, giftige Chemikalien und Chemotherapie, und, um die beschädigten Zellen aus replizieren, bis sie selbst reparieren kann. Planelles und Forscher an der Universität von Rochester, NY, fanden Beweise dafür, dass die vpr Gen - ein von neun Gene in der AIDS-Virus - nutzt diese normale Reparatur-Prozess zu stoppen von entscheidender Bedeutung weißen Blutkörperchen aus replizieren, so deaktivieren das Immunsystem.
Die Ergebnisse wurden im letzten Monat veröffentlicht im Journal of Biological Chemistry.
Die Studie wirft die Möglichkeit der Behandlung von Aids-Bekämpfung immun-System Schaden mit Medikamenten, die verhindern, dass das menschliche ATR-Gen aus der Aktivierung von HIV's vpr Gen.
"Wir möchten eine Methode oder eine Substanz, die uns erlauben würde, sich mit der Fähigkeit von HIV zu töten die weißen Blutkörperchen mit Hilfe dieses Mechanismus," sagt Planelles.
Es kann fünf bis 10 Jahren Medikamente zu entwickeln, sich mit dem menschlichen ATR-Gen, sagt er, aber sie theoretisch könnte ein großer Vorteil gegenüber bestehenden Aids-Medikamente, die HIV-Angriff, kann aber die Wirksamkeit verlieren, wenn das Virus mutiert zu widerstehen, die Drogen.
Die Forschung auch verstärkt Planelles "1999 Entdeckung, dass das AIDS-Virus' vpr Gen kann tödlich Krebszellen in Kultur. Das verbessert die Aussichten für die Entwicklung eines Medikaments, dass die mimicks vpr Gen in der Lage ist, aktivieren Sie die ATR-Gen, so Anhalten der Replikation der Krebszellen. Er sagt, es dauert mindestens fünf Jahre zu finden wie eine Droge.
Viele der bestehenden Chemotherapie Drogen DNA-Schäden in Krebszellen. Die ATR-Gen Sinne der Schaden-und stoppt die Teilung der Krebszellen, in Kraft Anhalten des Krebs.
In der neuen Studie, Planelles und Kollegen eigentlich nicht zeigen, wie die Aids-Virus' vpr Gen löst ATR, um die Replikation von CD4-weißen Blutkörperchen, sondern gezeigt, wie vpr löst ATR in menschlichen Zellen Gebärmutterhalskrebs bekannt als HELA Zellen und stoppt die Replikation der Krebszellen. Die Krebszellen sind leichter zu Einsatz im Labor, und vpr funktioniert genauso in allen Arten von Zellen, unabhängig davon, ob weißen Blutkörperchen oder Krebszellen, Planelles sagt.
Er plant für die Replikation der Studie mit weißen Blutkörperchen statt der Krebszellen.
Planelles, die die Forschung mit Michail Roschal, ein Medizinstudent an der Universität Rochester; Baek Kim, ein Biochemiker Rochester; Yonghong Zhu, ein ehemaliger Doktorand Rochester jetzt auf DNAX Research, Inc. in Kalifornien, und Paul Nghiem, ein Harvard-Universität Postdoktoranden Forscher.
Studieren HIV's "Lethal Weapon"
Die vpr Gen wurde bekannt für die Jahre, aber in 1995 Planelles entdeckt, dass seine Rolle war es, als HIV's "tödliche Waffe" durch die Verhütung CD4-weißen Blutkörperchen aus der Division und replizieren, was den AIDS-Patienten mit einer verkrüppelten Immunsystem.
Erschöpfung der CD4-weißen Blutkörperchen ist das Markenzeichen der Immunität verloren in AIDS-Patienten. Die Zahl der CD4-weißen Blutkörperchen bei gesunden Menschen beträgt etwa 1000 Zellen pro Mikroliter Blut, aber unter 200 Zellen pro Mikroliter in unbehandelten AIDS-Patienten und steigt auf 500 bis 1000 Zellen pro Mikroliter im Aids-Patienten, die antivirale Behandlung.
"Historisch gesehen, war klar, dass HIV getötet weißen Blutkörperchen, aber es dauerte eine Weile, um herauszufinden, wie," sagt Planelles. "Wir wissen nicht, ist noch völlig. Aber von 1995, wir herausgefunden, dass die vpr Gen wurde wichtiger Faktor bei der Tötung der Zellen. In der Tat, die wir benutzen können, vpr allein in Ermangelung anderer HIV-DNA [genetisches Material] oder Proteine zu töten weißen Blutkörperchen. Wir haben den Weg vpr stört das Leben der Zelle wird durch die erste verhindern, dass es geteilt oder die Reproduktion und dann induzieren sie zu sterben. Es ist ein zwei-Hit-Mechanismus. "
Die neue Studie hat gezeigt, wie vpr löst das menschliche ATR-Gen, das Setzen von einer "Kaskade" oder "Weg", in denen andere Gene und Proteine produzieren sie helfen, Arbeit in einer Kettenreaktion zu stoppen weißen Blutkörperchen aus der Division.
Planelles arbeitete an der Universität von Rochester, bevor sie zu Utah in 2002. Die University of Rochester hat ein Patent angemeldet auf Planelles' Entdeckung, dass die Aids-vpr Gen aktiviert den menschlichen ATR-Gen, das entdeckt wurde 1996 an der Harvard University.
Demonstration der ATR Gene Rolle
Bestimmung des ATR-Gen die Rolle war schwierig. Eine gemeinsame Methode des Lernens, was ein Gen tut, ist zu züchten ein "Knockout-Maus", in denen das Gen deaktiviert wurde. Durch sehen, was schief läuft mit der Maus, können die Wissenschaftler bestimmen, das Gen die normale Funktion. Aber die Methode kann nicht verwendet werden, für die ATR, weil das Gen ist eine wesentliche Voraussetzung für die Zellteilung und die Entwicklung eines Organismus. Wenn es sich um Knocked-out, der Organismus stirbt.
So Planelles und Kollegen verwendet andere Methoden zu blockieren die ATR-Gens und dass sie nicht in der Lage, um die AIDS-Virus vpr Gen-Stop-Zellen aus replizieren:
Sie benutzten eine Methode namens "Gen-Silencing" zur Hemmung der ATR-Gen.
Sie stellen eine inaktive mutierten Version der ATR-Gen in die Krebszellen, zu inaktivieren die ATR-Gen in diesen Zellen.
Sie beantragt Drogen im Hinblick auf die ATR-Gen. Einer war ein Stoff bekannt als LY294002. Der andere war Koffein, in extrem hohen Dosen.
In allen drei Fällen, sich mit den ATR-Gen links es nicht in der Lage zu helfen, die Aids-Virus' vpr Gen. Dies hat zur Folge, die Zellen in das Experiment waren in der Lage zu replizieren. Aus denen hervorgeht, dass vpr aktiviert ATR zu blockieren Zell-Replikation in den Zellen gezielt mit dem AIDS-Virus.
Koffein wurde in der Studie, weil frühere Forschung festgestellt, dass hohe Konzentrationen von Koffein blockiert die Fähigkeit der Chemotherapie Drogen zu verhindern, dass die Teilung von Krebszellen wachsen im Labor, sondern lassen Sie die Krebszellen replizieren. Trotz der neuen Experiment, Planelles sagt Koffein ist unwahrscheinlich, und für die Verwendung als ein Anti-Aids-Medikament, weil die erforderlichen Dosen - das entspricht 140 bis 280 Tassen Kaffee pro Tag - würde Schaden der Patienten Nervensystem.
Zur Umrechnung der Ergebnisse in eine klinisch und kommerziell sinnvoll AIDS-Behandlung, Wissenschaftler finden müssen, dass ein Medikament zu Interferenzen mit der ATR-Gen nur in weißen Blutkörperchen und ohne, dass sie schwerwiegende Nebenwirkungen haben, fügt er hinzu.
Details der Pathway zu Doom
Hier ist, wie Planelles gibt einen Überblick über die "Weg", mit denen die AIDS-Virus vpr Gen stoppt Zellen aus replizieren. Er beschreibt diese Kette von Ereignissen "wie ein Staffellauf, wo Sie den Staffelstab," es sei denn in diesem Fall, die Proteine, hergestellt durch Gene passieren, dass das Signal schließlich stoppt die Replikation von Zellen:
(1) Die vpr Gen aktiviert die ATR-Gen. Genau wie das passiert ist noch nicht bekannt.
(2) Die ATR-Gen aktiviert ein Protein namens Chk1.
(3) Chk1 inaktiviert ein anderes Protein namens Cdc25C.
(4) Cdc25C inaktiviert ein Protein namens Cdc2.
(5) Ohne aktive Cdc2, Zellen, die bereits über dupliziert ihre genetische Material nicht in der Lage sind aufgeteilt in zwei Zellen.