Eine neue Studie von Forschern in San Francisco VA Medical Center (SFVAMC) bewegt sich auf die physiologische Grundlage für die Knochendichte Verlust von Menschen, die längere Zeit der Bettruhe und die Astronauten, die fliegen langen Missionen im Rahmen der Schwerelosigkeit des Weltraums.
Die Arbeit, an Ratten, ist ein wichtiger Schritt zur Entwicklung von Therapien zur Verhinderung dieser Knochenschwund, sagt Senior Autor Daniel Bikle, MD, Co-Direktor des Ausschusses für besondere Diagnostik und Behandlung Einheit auf SFVAMC und Professor für Medizin und Dermatologie an der Universität von Kalifornien , San Francisco.
Lead-Autor der Studie ist Takeshi Sakata, der war ein Postdoctoral Fellow in Dr. Bikle Labor, die zum Zeitpunkt der Studie und hat sich inzwischen zu einem orthopädischen Chirurgen an der Kitade Hospital in Gobo, Wakayama, Japan.
Die aktuelle Studie baut auf tierische Arbeit Bikle und Sakata veröffentlichte im vergangenen Jahr, die ergab, dass, wenn Knochen sind erleichtert, der die Belastung des Lagers Gewicht, Knochen-Vorläufer-Zellen reagierten nicht mehr auf Insulin-like Growth Factor ein oder IGF-I, ein Regulator, dass biochemische spielt eine wichtige Rolle bei der Verbreitung der meisten Zelltypen.
Jetzt Bikle und sein Team haben festgestellt, dass dieser Mangel an Reaktion tritt auf, weil IGF-I nicht aktivieren seinen Rezeptor Molekül auf der Oberfläche der Zellen.
Darüber hinaus haben die Forscher festgestellt, dass die Interaktion Scheitern ist wahrscheinlich ausgelöst durch einen Verlust der Integrine, Proteine in den Membranen der Knochen-Zellen, damit diese Zellen zu spüren, mechanische Veränderungen in ihrer unmittelbaren Umgebung.
Diese Integrine sind auch zur Regelung der Tätigkeit der Wachstumsfaktoren in anderen Zellen. Die Studie erscheint in der März-Ausgabe des Journal of Bone und Mineral Research.
"Bis jetzt haben Forscher nicht nachgewiesen, dieses Signal-Feedback-Schleife in den Knochen", sagt Bikle. "Aber es macht Sinn: Integrine sind mechano-Sensoren. Wenn die Knochen in Bewegung ist und mit Gewicht, die Integrine ein Signal innerhalb der Zelle. Dieses Signal, die wiederum Auswirkungen IGF-I in der Lage ist, seinen Rezeptor aktivieren Signal-System innerhalb der Zelle. "
Wenn ein Teil ist immobilisierten in einer Form, wenn ein Astronaut Erfahrungen der Schwerelosigkeit, oder immer dann, wenn eine Person liegt nach unten, das Gewicht Knochen des Körpers wie die in der Wirbelsäule und Bein, befreit sind, von ihrer Belastung, ein Zustand bekannt als Skelett-Entladung.
Wenn Skelett Entladen bleibt für mehrere Wochen, Knochen beginnen zu verschlechtern: Die Zahl der Knochen-Zellen verringert, Bewegung in den Knochen dieser Mineralien wie Kalzium und Phosphor verlangsamt, und die Produktion von Knochen Vorstufen-Zellen genannt osteoprogenitor Zellen verringert .
Alle diese Veränderungen dazu führen, geschwächt, spröde Knochen anfälliger für Brüche.
Während die Knochen von Kindern Mai in der Lage, eventuell Einziehung von solchen Änderungen, Erwachsene Knochen haben ein schwieriger Zeit davon. Studium der Skylab und Saljut-6 Langzeit-Weltraummissionen (28-184 Tage) haben festgestellt, dass nicht nur Astronauten an Bord der Fahrzeuge verlieren Knochendichte bei ihren Einsätzen, sondern fünf Jahre später hatten sie nicht wieder auf Pre-Launch Knochendichte Ebenen.
"Das große Problem ist, dass die NASA, die in ihre Pläne zur Entsendung einer bemannten Flug zum Mars ist, wie man Menschen dort und wieder zurück, ohne ihre Skelette wiederum zu Streichholzspiel, 'Bikle sagt. "Doch die Entdeckung ein Weg, Knochen-Verlust von Skelett-Entladung wird Auswirkungen mehr als nur ein paar Astronauten. Wer ist immobilisierten in irgendeiner Form für einen langen Zeitraum profitieren können. "
, Um den Mechanismus der Knochenschwund, Bikle und seinem Team entwickelte eine Methode, die das Gewicht einer Ratte's Hinterviertel unter Beibehaltung normales Gewicht und Bewegung in das Tier die vorderen Beine.
Mit Hinterviertel ausgesetzt durch eine frei bewegliche Linie gefesselte der Käfig lid (ähnlich wie die Stange, der die Verbindung eine Stoßstange-Auto an der Decke, so dass es, um überall auf dem Boden), die Ratten sich herum, präpariert, aß und anders verwaltet mit nur ihre forelimbs in der gleichen Weg wie ihre ungefesselte Begleiter während der 14-tägigen Testzeitraums.
Das Forschungsteam beobachtet die Tiere sorgfältig auf Anzeichen von Stress und auch analysiert Blutproben für Stress Hormone, aber fand keine Hinweise auf Stress entweder in der Skelett-oder entladen Ratten ihre ungefesselte Begleiter.
Um zu können, folgen IGF-1 Wege, das Team verwendet eine spezielle Linie der Zwerg Labor Ratten, die nicht ihre eigenen Wachstumshormon. Die Hälfte der Tiere in der gefesselte und ungefesselte Gruppen erhielten IGF-1, während alle Ratten in beiden Gruppen wurden injiziert mit einer Verbindung, die Spuren aktiv Division Zellen.
Am Ende der Probezeit, das Team festgestellt, dass die Zahl der Knochen-Vorläufer-Zellen in der forelimbs von Ratten erhalten hatte, dass IGF-1 war doppelt so hoch wie in Ratten, die nicht mit dem Wachstumsfaktor. Aber in der "entladen" hinteren Gliedmaßen, Zellteilung wurde praktisch zum Stillstand gekommen, unabhängig davon, ob Tiere erhalten hatte das Wachstum Faktor oder nicht.
Das Team dann kultivierten Zellen aus geladen und entladen Knochen und setzen die Zellen durch zahlreiche biochemische Assays der Suche nach dem Punkt in der Knochenbildung Weg blockiert ist, dass, wenn Knochen sind entladen. Sie fanden heraus, dass während IGF-I gebunden normalerweise auf seine Rezeptor, Aktivierung des Rezeptors fand nicht statt.
Diese Aktivierung ist für die IGF-I-Zellen zu stimulieren, zu wachsen. Bikle und sein Team dann festgestellt, dass dieser Hemmung der die Fähigkeit von IGF-I-Rezeptor aktivieren ihre vervielfältigt werden könnten durch eine Hemmung der Integrin-Funktion. Diese passen sich nahtlos in ihre Beobachtung, dass Integrin-Ebenen wurden von Skelett-Entladung, Diese Beobachtungen Link den Verlust der Integrine auf das Scheitern der IGF-I-Rezeptor aktivieren seine.
"Der nächste Schritt," Bikle sagt, "ist es, zu ermitteln, was behindert Produktion von Integrin während der Skelett-Entladung, und dem, was der Mechanismus ist, dass die Links-Integrin-Signalwegs auf die IGF-I-Rezeptor-Aktivierung. Sobald wir diese Prozesse verstehen, wir haben einige Ziele, die wir können, um uns zu helfen erarbeiten Interventionen zu verhindern, dass Knochen-Verlust von Skelett-Entladung. " Auf der Grundlage seiner aktuellen Ergebnisse, Bikle spekuliert, dass solche Interventionen werden sich entweder auf der Suche nach einem Weg zu reproduzieren, die positiven Auswirkungen der Integrin-Signal-, oder herauszufinden, wie die Bypass-Signalwegs ist, dass durch die Interaktion von IGF-I und seine -Rezeptor.
Andere Autoren der Studie sind Wang Yongmei, MD, PhD, Postdoctoral Fellow in Endokrinologie an SFVAMC und in der Medizin am UCSF; Bernard Halloran, PhD, Biochemiker in Endokrinologie an SFVAMC und Adjunct Professor für Endokrinologie am UCSF; Hashem Z. ElAlieh, BS, wissenschaftlicher Mitarbeiter in Endokrinologie an SFVAMC, und Jay Cao, PhD, Postdoctoral Fellow in Endokrinologie an SFVAMC und UCSF.
Die Studie wurde finanziert durch Zuschüsse von der NASA und der National Institutes of Health zur NCIRE, die Northern California Institute für Forschung und Bildung.
Kontakt: Liese Greensfelder
lgreensfelder@pubaff.ucsf.edu
415-476-2557
University of California - San Francisco