Quality-Control-System in Neuronen auslöst Zelle Selbstmord, wenn übermäßige Anhäufung von GM1 ganglioside in Lysosomen stört Protein-Faltung innerhalb Endoplasmatischen Retikulum.
Excess Anreicherung im Gehirn Zellen mit einem Fettgehalt Molekül namens GM1-ganglioside (GM1) stört die Faltung von Proteinen neu montiert in ihre richtige Form, Triggerung Nerv Degeneration und geistige Retardierung bei Kindern. Diese Feststellung, von Ermittlern in St. Jude Children's Research Hospital, ist in der 10. September Ausgabe von Molecular Cell.
Die Krankheit, genannt GM1-Gangliosidose, stört die normale Funktion von Gehirnzellen und verursacht sie selbst zerstören. Die St. Jude Entdeckung bietet starke Beweise für die Ursache der GM1-Gangliosidose bei Kindern. GM1-Gangliosidose ist eine lysosomale Speicher-Erkrankungen, eine erbliche Krankheit, bei der ein oder mehrere Enzyme in die Lysosomen sind defekt. Lysosomen sind die Zelle das Recycling-Zentren, in denen Proteine, Fette und andere Moleküle werden in ihren grundlegenden Bausteine, die dann wiederverwendet werden, um neue Moleküle.
Lysosomalen Speicherung Krankheiten auftreten, wenn Lysosomen nicht über die Enzyme die sie benötigen, um ihre Recycling-Aufgaben, was zu abnorme Ansammlung von den Molekülen der lysosome ist zu brechen. Diese Krankheiten sind verantwortlich für die meisten schweren Fälle von Nerven-Degeneration und geistige Retardierung bei Kindern.
Die Entdeckung identifiziert zum ersten Mal die Endoplasmatischen Retikulum (ER), die Zelle der Protein-Fabrik als Standort von biochemischen Reaktionen, die zu Gehirn Zelltod bei Kindern mit dieser Krankheit.
"Unser Ergebnis ist spannend, weil Kinder mit GM1-Gangliosidose sind schwerwiegend beeinträchtigt ist und ihre Aussichten sind düster", sagt Alessandra d'Azzo, Ph.D., Mitglied des St. Jude Abteilung für Genetik und Zellbiologie Tumor. "Jetzt haben wir ein besseres Verständnis von dem, was bewirkt, dass der Schaden, können wir in der Lage, Design-Behandlungen, die speziell Behebung dieses Problems. Wenn diese Feststellung gilt auch für andere lysosomale Speicher-Krankheiten, die Auswirkungen könnten besonders fruchtbar."
d'Azzo ist Senior Autor des Molecular Cell Bericht.
GM1, eine Art von Fettsäuren Molekül namens ein Lipid, ist eine kritische Komponente der normalen Neuronen. Aber wenn die Zelle nicht beta-Galactosidase, das Enzym, die für normale Aufschlüsselung und das Recycling von GM1, dieses Lipid sammelt und Ursachen Gangliosidose.
Bis jetzt, den Mechanismus, durch den über GM1 in Lysosomen Ursachen GM1-Gangliosidose unbekannt war. Die St. Jude Team gezeigt, dass die Zunahme von den GM1 in Lysosomen Ursachen ein "Back-up" dieses Lipid in der Endoplasmatischen Retikulum (ER)-Website, auf Proteine sind gefaltet in ihre richtige Form. Diese überschüssige GM1 Ursachen Erschöpfung von Calcium, dessen Konzentration in der ER ist von entscheidender Bedeutung für die ordnungsgemäße Proteinfaltung. Im Gegenzug, die Akkumulation von entfaltet oder falsch gefaltete Proteine löst das?? Entfaltet Protein-Reaktion "? (UPR) in der Zelle. Die UPR ist die Zelle die Reaktion auf die Häufung fehlerhafter Proteine. Diese Antwort versucht zu verlangsamen oder zu stoppen neues Protein Produktion und die Anstrengungen zur Korrektur der Faltung von Proteinen misfolded. Im Laufe der Zeit jedoch, diese Notfallmaßnahmen Mai nicht zur Bewältigung der Stress, und die Zelle aktiviert einen selbst zerstören Programm und stirbt. Da immer mehr Gehirnzellen sterben, das Kind leidet die Symptome der GM1-Gangliosidose.
"Niemand wusste, dass der UPR-Kaskade könnte ausgelöst werden durch die Anhäufung GM1 in der ER", sagt Alessandra Tessitore, Ph.D., ehemals Senior Research Techniker in St. Jude. "Dieses Ergebnis war unerwartet und ein wichtiger Schritt bei der Suche nach einer wirksamen Behandlung für GM1-Gangliosidose."
Tessitore ist der erste Autor des Molecular Cell Papier.
In der Studie, Azzo's d'Team geprüft, die Rückenmark von Mäusen, dass fehlte das Gen für beta-Galactosidase, das Enzym fehlt auch bei Kindern mit GM1-Gangliosidose und verantwortlich für den Abbau GM1. Die Forscher stellten fest deutlich mehr sterben Zellen im Rückenmark von Mäusen fehlt das Gen als in normalen Mäusen.
Darüber hinaus ist die St. Jude Ermittlern untersucht die Wirkung der Zugabe große Mengen von GM1 zu normalen Zellen genannt murinen (Maus) embryonalen Fibroblasten (MEF), als auch Gruppen von Nerven-Zellen genannt Neurosphären. Die Forscher verglichen dann das Verhalten dieser Zellen mit der von Zellen, die ähnlich, außer dass sie fehlte??-Galactosidase, die sie verursacht zu akkumulieren GM1. Unabhängig davon, ob die Forscher hinzugefügt GM1 oder die GM1 kumulierten, weil der Verlust von??-Galactosiadase, die über GM1 verursacht Erschöpfung von Kalzium aus diesem Fach. Nach Verlust von Kalzium, die Gene, die für die UPR werden aktiviert und schließlich dazu führen, dass Zelltod.
Andere Autoren dieser Arbeit sind Maria del P. Martin, Renata Sano, Yanjun Ma, Linda Mann, Angela Ingrassia und Linda M. Hendershot (St. Jude) und Eric D. Laywell und Dennis A. Steindler (University of Florida, Gainesville ).
Diese Arbeit wurde zum Teil durch die National Institutes of Health, der National Cancer Institute, Phillip und Elizabeth Gross, die Assisi-Stiftung von Memphis, und ALSAC. Alessandra d'Azzo hält ein Stiftungslehrstuhl in der Genetik und Gentherapie aus dem Jewelers Charity Fund; und Renata Sano wurde gesponsert von der brasilianischen Regierung Agentur, CAPES.
St. Jude Children's Research Hospital
St. Jude Children's Research Hospital ist international anerkannt für seine Pionierarbeit bei der Suche nach Heilung und Rettung von Kindern mit Krebs und anderen Krankheiten katastrophal. Gegründet von Ende Entertainer Danny Thomas und ihren Sitz in Memphis, Tennessee, St. Jude frei teilt seine Entdeckungen mit den wissenschaftlichen und medizinischen Gemeinschaften in der ganzen Welt. Nr. Familie immer zahlt für Behandlungen nicht durch eine Versicherung gedeckt, und Familien ohne Versicherung sind nie gefragt, um zu bezahlen. St. Jude wird finanziell unterstützt von ALSAC, ihre Fundraising-Veranstaltung. Für weitere Informationen, besuchen Sie bitte http://www.stjude.org.
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