Internet mit Hilfe bei der Ermittlung große Zahl von Patienten für die Studie -
Drei Leukämien, die sich auf mehr als 100.000 Menschen in den Vereinigten Staaten sind alle, die durch erworbene Mutationen verändern, dass ein spezifischen Enzym Controlling Blut Zellproliferation, nach neuen Studien von Howard Hughes Medical Institute (HHMI) Forscher.
Die Ermittlung der genetischen Störung, dass die Ursachen dieser Erkrankungen stellt sich die Hoffnung, dass die Forscher möglicherweise in der Lage, ein zielgerichtete Therapie, wie sie getan haben, für die chronische myeloische Leukämie (CML), die derzeit mit Glivec behandelt. Der drei Leukämien, dass eine gemeinsame genetische Ursache sind Polyzythämie vera (PV), essentielle thrombocythemia (ET) und myeloischen Metaplasie mit myelofibrosis (MMM).
Das Forscherteam, unter der Leitung von Gary Gilliland, ein HHMI Ermittler am Brigham and Women's Hospital und der Harvard Medical Schule, veröffentlichte die Ergebnisse am 24. März 2005, in der eine sofortige frühzeitige Veröffentlichung in der Zeitschrift Cancer Cell. Gilliland und Stephanie Lee des Dana-Farber Cancer Institute, und Co-Autoren erste Ross Levine und Martha Wadleigh, in Zusammenarbeit mit Forscher von der Universität Leuven - flämischen interuniversitären Instituts für Biotechnologie in Belgien, Universität Ulm in Deutschland, die Grundzüge der Institute, und der Mayo Klinik.
Nach Gilliland, analysierten die Forscher das Blut von Patienten mit Leukämien die drei für einen Fehler, dass dauerhaft aktiviert eine bestimmte Art von Enzym als Tyrosin-Kinase. Tyrosin-Kinasen sind Handy-Schalter, mit denen eine Reihe zellulärer Prozesse. Die Forscher konzentrierten sich auf die Enzyme Tyrosin-Kinasen aktiviert, da hatte sich gezeigt, dass zu ähnliche myeloproliferative Erkrankungen wie CML, sagte er. Auch in früheren Arbeiten, Gilliland und seine Kollegen hatten Isolierung des mutierten Gens, die die Tyrosin-Kinase aktiviert, die für die myeloproliferative Krankheit Hypereosinophilie-Syndrom.
"Die drei Erkrankungen, die wir untersucht waren die letzten dieser Krankheiten, deren Ursachen noch nicht entdeckt wurden", sagte Gilliland. "Wir dachten, es war eine gute Wette, dass die Ursache wäre ein konstitutiv Tyrosin-Kinase aktiviert." Nach Gilliland, während PV, ET und MMM sind selten, ihre Prävalenz ist etwa fünf mal höher als der CML, mit etwa 100000 Fälle, in den USA jedes Jahr.
Die Forscher, die High-Throughput DNA-Sequenz-Analyse von Blut-und Mund-Tupfer Proben von 164 PV-Patienten, 115 ET Patienten und 46 Patienten MMM. Die Patienten wurden über einen Hinweis auf der Website einer Gruppe Interessenvertretung für Menschen mit myeloproliferative Krankheit. Die Forscher einen Sequenzierung Technik in Zusammenarbeit mit den Co-Autoren William Sellers und Matthew Myerson des Dana-Farber. Das bedeutet, dass sequenziert Regionen von Tyrosin-Kinasen, die wahrscheinlich zu werden, mutiert in der Leukämien.
Ihre Analyse ergab, dass die Sequenzierung etwa 75 Prozent der PV-Patienten, 32 Prozent der ET-Patienten und 35 Prozent der der MMM-Patienten zeigte, die vermutlich denselben Defekt im Gen für eine Tyrosin-Kinase bekannt als JAK2.
"Es gibt gewisse Ähnlichkeiten zwischen diesen drei verschiedenen Krankheiten, und einige Überschneidungen bei den diagnostischen Kriterien, aber es war eine überrascht, daß uns die gleiche Mutation offenbar für mindestens einen Bruchteil der Fälle, für alle drei ", sagte Gilliland
Durch den Vergleich der DNA-Sequenzen aus dem Blut mit denen aus dem Mund Abstriche, die Forscher konnten feststellen, welche Mutationen der Blutkörperchen Vorläuferzellen erworben hatte -, da die Mund-DNA-Abstrich ist geerbt Keimbahn DNA, die nicht Mutation unterzogen. Ihre Vergleiche ergeben, dass die Mutation in JAK2 Merkmal erworben wurde, nicht vererbt. Und Da die Forscher nicht finden, die Mutation in einer großen Zahl von normalen Blutproben, wurden sie zu dem Schluss, dass die Mutation war typisch für einen großen Teil der drei Leukämien.
JAK2 normalerweise als molekulare Schalter, um die Verbreitung der roten Blutkörperchen als Reaktion auf Ereignisse, wie z. B. Blut Verlust, sagte Gilliland. Auch Mäuse, in denen das Gen wurde klopfte aus Expozition fehlerhafte Produktion der roten Blutkörperchen. So stellt er sagte, eine abnorme Aktivierung des Gens für JAK2 wäre zu erwarten myeloproliferative Krankheit.
In Reagenzglas-Studien, die Forscher festgestellt, dass ein Medikament, das hemmt die Tyrosinkinase-JAK2 hat das Wachstum der Zellen hemmen mit dem mutierten Gen JAK2. "Dies ist zwar eine sehr vorläufige Feststellung, und es gibt noch viel Entwicklungsarbeit zu tun, es läßt darauf schließen, dass eine Hemmung der Kinase - wie Glivec hemmt die Kinase, die bewirken, dass CML - könnte sich als wirksames therapeutischen Ansatz für diese Krankheiten ", sagte Gilliland. Er stellte fest, dass die Entdeckung der charakteristischen Mutation wird haben diagnostischen Wert bei der Unterscheidung der myeloproliferative Krankheiten von sekundären Ursachen für ähnliche Blutkörperchen Krankheiten, wie zum Beispiel Rauchen oder Herzerkrankungen.
Weitere Studien sind notwendig, um zu verstehen, warum nur ein Bruchteil der drei Leukämien zeigen die Mutation, sagte Gilliland. Für So kann es auch andere Gene, deren Mutationen sind auch in die Krankheiten verursachen, sagte er. Darüber hinaus ist es immer noch nicht verstanden, wie die Mutation verursacht ständige Aktivierung des Enzyms JAK2.
Die Forscher "-Ansatz bei der Suche nach Patienten, die das Internet nutzen könnten von besonderem Wert für das Studium seltene genetische Krankheiten, Gilliland betont. Die Einstellung von Patienten mit Erkrankungen, die Forscher mit einem Hinweis auf der Website der Advocacy-Gruppe für Patienten mit myeloproliferative Krankheiten - MPDInfo (http://www.mpdinfo.org).
"Diese sind relativ seltene Krankheiten, und weil es wichtig ist, für diese High-Throughput-Sequenzierung des Genoms von Strategien zur haben eine große Zahl von Patienten, mussten wir die Einstellung von über hundert Patienten für jede Krankheit ", sagte Gilliland." Es wäre hoffnungslos zu tun, dass selbst bei einer großen medizinischen Zentrum. So haben wir dieses Problem für den Patienten Advocacy-Gruppe, und es war große Ausgießung des Interesses. Wir entwickelten ein klinisches Protokoll für Internet-basierte Einstellung, einen Fragebogen über ihre Website, und wir haben sechshundert Antworten innerhalb von nur ein paar Wochen. "
Wenn die Bewerber für die Studie wurde ermittelt und Zustimmung Formen erhältlich, die Forscher an, dass die Patienten-Kits würde es ermöglichen, Sammlung von Blut-und Mund-Tupfer Proben per Post, sagte Gilliland. Die Patienten wurden angewiesen, ihre Blut, die bei ihrer lokalen Klinik, und die Forscher erhalten klinischen Aufzeichnungen aus dem Patienten Ärzte.
Gilliland dem Schluss, dass die Internet-basierten klinischen Protokoll ist "eine sehr wertvolle Strategie, insbesondere für das Studium relativ seltene genetische Krankheiten. Es wurde von Epidemiologen für die Erhebung von Daten über Fragebögen über klinische Probleme. Aber soweit ich weiß, es ist das erste Mal, dass eine Arbeitsgruppe eingesetzt hat, als ein Protokoll für die Erhebung von Blut Proben zur Ermittlung der Ursache für eine Krankheit. "
Kontakt: Jim Keeley
keeleyj@hhmi.org
301-215-8858
Howard Hughes Medical Institute
http://www.hhmi.org