Berkeley - Eine schnelle neue Technik der Lage, Gene, die sich schnell als auch solche, die langsam ändern bereits aufgezeigt hat neue Ziele für Forscher entwickelt Medikamente gegen Tuberkulose und Malaria, und es könnte das Gleiche tun für andere Infektionskrankheiten , Nach einem Papier in dieser Woche die Natur. Die Technik, in der der 29. April Ausgabe der Zeitschrift, wurde von Forschern von der University of California, Berkeley, Harvard und Princeton Universitäten, und die National Institutes of Health.
Gene, dass der Wandel nur langsam oder gar nicht in einem Organismus, oder von einem Organismus auf einen anderen, in der Regel sich als kritische Stück von molekularen Maschinen und, in einem infektiösen Organismus, attraktive Ziele für Forscher hoffen, es zu töten
Alternativ, Gene, die sich rasch ändern sind, vermutet werden unter selektiven evolutionären Druck, wie etwa die Notwendigkeit für eine Mikrobe zu wechseln ständig ihre äußere Mantel zu entkommen Erkennung durch das menschliche Immunsystem. Solche Gene können die Forscher sagen, wie Organismen überlisten das Immunsystem oder entwickeln Resistenzen.
Diese neue Technik ist insgesamt Abkehr von aktuellen Methoden zu finden, sich rasch entwickelnden Gene, und hat bereits identifiziert bisher unbekannte Gene in der Tuberkulose und Malaria-Parasiten, die potenzielle Angriffspunkte für Arzneimittel.
"In der typischen vergleichende Methode, die Forscher die entsprechenden Gene aus verschiedenen Organismen, wie Menschen und Schimpansen und Mäuse, Line aufnimmt, und zählen die Unterschiede", erläutert Mitverfasser Hunter B. Fraser, ein Doktorand in Molekular-und Zellbiologie an der UC Berkeley. "Das gibt Ihnen eine Vorstellung davon, welche Arten von Veränderungen eines Gens hat sich über Entwicklung, und von der Art der Änderungen, die Sie sehen, können Sie ableiten, etwas über die Art, wie es entwickelt sich weiter - ob es wurde unter Druck gesetzt zu ändern oder unter Druck gesetzt, das gleichen.
"Wir sind aus mit einem ähnlichen Ergebnis - zu wissen, welche Arten von evolutionären Druck sind auf verschiedenen Genen - aber wir tun können, es mit nur einem einzigen Genom-Sequenz, anstelle von Futter bis Gene aus verschiedenen Genomen und den Vergleich von Sequenzen."
Fraser Arbeiten im Labor von Michael Eisen, ein UC Berkeley Adjunct Assistant Professor für Molekular-und Zellbiologie und ein Mitglied der QB3 Konsortium (Kalifornien Institut für Quantitative Biomedizinische Forschung).
"Diese Technik kann verwendet werden, um schnell erkennen, dass pathogene Gene interagieren eng mit dem menschlichen Immunsystem, da diese Gene sind unter enormen Druck, sich schnell", sagte Mitverfasser Joshua B. Plotkin, ein Junior Fellow an der Fakultät der Künste und Wissenschaften auf Harvard. "Solche Gene sind prime Ziele für neue Medikamente und Impfstoffe zur Bekämpfung der tödlichen Krankheitserreger."
Die Technik bringt eine statistische Auswertung eines ganzen Genoms, Vergleich der prozentualen Veränderungen eines bestimmten Gens auf den Durchschnitt der prozentualen Veränderungen im Genom. Ein Organismus Genom besteht aus einer Folge von DNA-Nukleotide - entweder A, G, T und C (für Adenin, Guanin, Thymin und Cytosin) - gruppiert in Triolen, genannt Codons. Jedes Codon-Codes für eine bestimmte Aminosäure zu aufgereiht zusammen, um ein Protein. Die Serie Thymin, Adenin und Cytosin - ein Codon TCA - immer ergibt sich eine Aminosäure Serin, zum Beispiel.
Da 64 DNA-Tripletts kann aus den vier verfügbaren DNA-Nukleotide, aber es gibt nur 20 verschiedene Aminosäuren, einige Aminosäuren sind kodiert um mehr als ein Codon. Arginin, zum Beispiel, wird durch sechs verschiedene Codons: CGA, CGC, CGG, CGT, AGA und AGG.
Basierend auf einer Idee von Plotkin, das Team auf Null in der Anfälligkeit von Codons zu-Punkt-Mutationen - Umbau von einem einzigen DNA-Nucleotid - und die Tatsache, dass nicht alle Punkt-Mutationen haben den gleichen Effekt. Eine zufällige Nummer Mutation in einigen Codons ist weniger wahrscheinlich, um eine Codon-Codes, die für eine andere Aminosäure. Zum Beispiel, die Umwandlung von CGA zu CGC würde noch zu einem Arginin, so dass das Protein die Aminosäure-Sequenz unverändert. Auf der Grundlage der Struktur des genetischen Codes - das heißt, die Übersetzung Tabelle Anschluss Codons zu Aminosäuren - die Gruppe war in der Lage, zu erkennen, welche Codons wurden eher wurden mutiert zu einem Codon für eine andere Aminosäure.
Mit dem Zählen, zum Beispiel, die Häufigkeit der sechs Codons Codierung für Arginin in einem einzigen Gen, und Vergleich mit der Häufigkeit über den gesamten Genoms, die Forscher in der Lage sind, um festzustellen, ob das Gen hat wahrscheinlich entwickelte sich schneller oder langsamer als das Genom als ein Ganzes.
"Wir summieren sich über ein ganzes Gen-Tripel ist es mit, und dann werden wir fragen:" Würden wir davon ausgehen, dass diese Art der Nutzung der Drillinge nur durch Zufall oder nicht? ", Sagte Fraser. "Ist dies nicht der Fall, es ist ungewöhnlich und gibt uns eine Ahnung, wie das Gen wurde weiterentwickelt."
"Wir müssen das gesamte Genom-Sequenz, weil wir müssen lernen, für jedes Genom, was seinen Hintergrund Verteilung von Drillingen ist", fügte er hinzu. "Wenn wir nicht wissen, dass wir nicht in der Lage wäre, um ein Gen mit eine erhebliche Abweichung von diesem."
Die Technik funktioniert nur mit einigen Aminosäuren. Die neuen Ergebnisse stammen aus einer Untersuchung von Arginin, Leucin und Serin, von denen jeder für kodiert durch sechs verschiedene Codons, und Glycin, die kodiert für die von vier verschiedenen Codons.
Das Team, darunter Jonathan Dushoff, ein Postdoc-Forscher an der Princeton und der NIH, seine Technik zu analysieren, die 4000 Gene in das Genom des Tuberkulose-Bakteriums (Mycobacterium tuberculosis) und der 5000 Gene in das Genom des Malaria-Parasiten (Plasmodium falciparum ).
Die Gene in diesen Organismen, erwies sich schnell entwickelnden waren im Großen und Ganzen diese Gene kodieren für Antigene, das heißt, Proteine, Mantel der Oberfläche des Erregers und böte einen Anreiz zur Immunantwort. Durch die sich ständig verändernden seiner Antigen-Mantel, ein Erreger können entziehen sich das Immunsystem, entwickelt sich schließlich zu einem neuen Stamm Herausforderung das menschliche Immunsystem wieder.
"Die Tatsache, dass wir die meisten Antigene gefunden wurden schnell entwickelt sich im Rahmen unserer metrische bestätigt, dass unsere Technik funktioniert", sagte Fraser.
Die Forscher entdeckten auch zuvor unbekannte Gene, die sich rasant weiterentwickelt. Diese Gene sind attraktive Kandidaten für die weitere Forschung, in die Gene Mai werden die Interaktion mit dem menschlichen Immunsystem.
"Wir haben auch festgestellt, dass in Klassen von Antigenen, einige sind unter viel stärker als andere Auswahl, die Leute hatten nicht gefunden vor", sagte er. "Wir sind in der Lage, um Hypothesen über welche sind tatsächlich Interaktion mit dem Immunsystem und welche nicht, auf der Grundlage dieses neuen zu finden."
Fraser betonte, dass die Technik, die als Codon Volatilität, ergänzt vergleichende Gen-Methoden gemeinsame jetzt. Codon Volatilität sagen können, über die jüngsten evolutionären Druck auf die Gene, während vergleichende Methoden sagen können, über evolutionäre Druck über Millionen von Jahren.
Die Codon Volatilität Methode stößt an ihre Grenzen, aber, sagte er. Sie stützt sich auf die Tatsache, dass der Anteil jeder der vier DNA-Nukleotide ist ziemlich einheitlich über das gesamte Genom eines Organismus. Beim Menschen jedoch, der Anteil ist anders an verschiedenen Orten im Genom. Dennoch, Fraser, sagte der Gruppe ist bei der Arbeit zur Änderung der Methode zu analysieren Codon Volatilität in das menschliche Genom.
Die Arbeit wurde von der Harvard Society of Fellows und die NIH.
Kontakt: Robert Sanders
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University of California - Berkeley