Forscher aus der MassGeneral Institut für Neurodegenerative Krankheit (MIND) haben einen möglichen Mechanismus zugrunde, wie die Gen-Mutation, die bewirkt, dass Chorea Huntington (HD) führt zur Degeneration und Tod von Gehirnzellen. In der 6. Oktober Frage der Zelle, sie zeigen, dass die abnorme Form des Huntingtin-Protein, das Produkt aus der HD-Gen-Mutation, zu Interferenzen mit der Produktion eines Proteins entscheidend für die zelluläre Energie-Stoffwechsel. Die Entdeckung ist der erste, um zwei Prozesse, dass sie einbezogen werden in der Pathologie der HD-Experimente - die Umwandlung der genetischen Information in Proteine und die Produktion von Energie innerhalb von Zellen.
"Unsere Studie deutet darauf hin, dass diese zwei pathogene Mechanismen verbunden sind, dass Störungen in der Gen-Transkription von mutierten Huntingtin führt zu anormalen Energie-Stoffwechsel, wirkt sich auf die Energie-abhängige zelluläre Prozesse und Ergebnisse in Neurodegeneration", sagt Dimitri Krainc, MD, PhD, des Geistes und die MGH Abteilung für Neurologie, der die Research-Team. "Die Rolle der Mitochondrien [subzellulären Strukturen, die die Zellen" Energie] in den Prozess der Nervenzelle Dysfunktion und Tod ist ein neu auftretendes Thema bei neurodegenerativen Erkrankungen, aber der Mechanismus hinter HD wurde schwer. "
HD Ursachen der Degeneration und Tod von Zellen in den Basalganglien - ein Bereich, tief in das Gehirn - besonders in einer Struktur namens Striatum. Obwohl die genaue Funktion des Huntingtin-Protein ist noch unbekannt, in Studien aus jüngster Zeit vorgeschlagen, dass der mutierten Form direkt zu Interferenzen mit Transkription der neuronalen Gene. Der Nachweis hat auch darauf hingewiesen, Störungen im zellulären Energie-Stoffwechsel als wesentliche Faktoren in HD. Dies hat zur Folge, die MIND-Team konzentriert sich auf ein Protein namens PGC-1a, das ist bekannt zu regeln Energie in den Zellen im ganzen Körper. Ihre früheren Forschung hatte gezeigt, dass Mäuse, in denen die PGC-1a-Gen wurde Knocked-out entwickelt Gehirn Läsionen im Striatum.
Um zu untersuchen, die möglichen Auswirkungen der Mutation auf HD PGC-1a, die Forscher zunächst geprüft Hirngewebe Proben aus präsymptomatischen HD-Patienten und stellte fest, dass Ebenen des Proteins erheblich verringert wurde in den Teil des Striatum ersten, die von der Störung. Untersuchung der Gehirne von PGC-1a-Knockout-Mäusen gefunden verminderter Aktivität in Stoffwechselwege bekannt ist, dass sie an der mitochondrialen Funktion - Wege downregulated auch in der Human-HD - und das Gehirn Proben von HD-Patienten zeigte auch, reduzierten Expression von mitochondrialen Genen.
Innerhalb der striatum HD Ursachen Degeneration des Mediums dornig Neuronen, die am häufigsten Zellen innerhalb der Struktur. Die reseachers festgestellt, dass PGC-1a Ebenen in diesen besonderen Nervenzellen waren wesentlich niedriger bei Mäusen mit dem HD-Mutation als in normalen Mäusen. Im Gegensatz dazu Ebenen des Proteins waren dramatisch höher in striatal Zellen nicht betroffen von HD, was darauf hindeutet, dass PGC-1a Mai Schutz gegen die Neurodegeneration. Analysis von striatal Zellen aus dem HD-Mäuse zeigten auch erhebliche underexpression der beiden PGC-1a und Schlüssel mitochondrialen Genen, weitere Verknüpfung von Protein-Ebene ging mit Defiziten in den Bereichen Energie-Stoffwechsel.
Zusätzliche Experimente darauf hin, dass mutierten Huntingtin zu Interferenzen mit der Produktion von PGC-1a durch die Besatzungsmacht die regulatorischen Region des PGC-1a-Gens und die Hemmung seiner Transkription. Lieferung eines viralen Vektor Ausdruck PGC-1a in das Striatum von Mäusen mit dem HD-Mutation führte zu deutlich weniger Degeneration von Nervenzellen zum Ausdruck gebracht, dass die Injektion PGC-1a als der andere striatal Zellen, was darauf hindeutet, dass es vielleicht möglich, um die Protein die schützende Effekte .
"Unsere Arbeit bietet spezielle, mechanistischen Beweise dafür, dass Energie Defizite dazu beitragen, Neuro-Degeneration in HD und schlägt vor, dass eine bessere Energie-Produktion im Gehirn Mai werden neuroprotektive. Wir beginnen mit der Suche nach neuen Verbindungen, die richtige PGC-1a Dysregulation und potenziell Umkehrung der Unterbrechung der Energie-Stoffwechsel in HD ", sagt Krainc, die ist ein Assistent Professor für Neurologie an der Harvard Medical School.
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Artikel angepasst von Medical News Today aus Original-Pressetext.
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Co-Autoren der Zelle Papier sind führen Autor Libin Cui, PhD, Hyunkyung Jeong, MS, und Fran Borovecki, MD, PhD, der MGH Neurology; und Christopher Parkhurst und Naoko Tanese, PhD, von der New York University School of Medicine. Die Forschung wurde unterstützt durch Zuschüsse aus dem National Institutes of Health und ein Fulbright-Stipendium.
Massachusetts General Hospital, mit Sitz in 1811, ist das Original und größten Lehr-Krankenhaus der Harvard Medical School. Die MGH führt den größten Krankenhaus-basierte Forschung Programm in den Vereinigten Staaten, mit einem jährlichen Forschungs-Budget von fast 500 Millionen Dollar und großen Forschungszentren bei der Bekämpfung von Aids, Herz-Kreislauf-Forschung, Krebs, Computer-und Integrative Biologie, Haut-Biologie, Humangenetik, medizinische Bildgebung, neurodegenerativen Erkrankungen, regenerative Medizin, Transplantation Biologie und photomedicine. MGH und Brigham and Women's Hospital sind Gründungsmitglieder von HealthCare Partners HealthCare System, ein Boston-basierte integrierte Gesundheitsversorgung System.
Kontakt: Sue McGreevey
Massachusetts General Hospital