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Oregon Health & Science University (USA)
Interdisziplinäres Projekt zielt auf Störungen von Metall-Ionen-Gleichgewicht in menschlichen Zellen
PORTLAND, Ore. (USA) - Seit Jahren, Wissenschaftler gearbeitet haben, zu lokalisieren, was bewirkt, dass der Kurzschluss von Kupfer-Stoffwechsel in menschlichen Zellen, die zu zwei tödliche neurodegenerative Erkrankungen bekannt als Morbus Wilson und Menkes-Krankheit.
Nun, ein Forschungs-Team unter der Leitung von Wissenschaftlern am Oregon Health & Science University arbeitet Vollzeit auf der molekularen Ebene der Medizin, um dies herauszufinden.
Diese "metallobiochemists" sind Teil eines interdisziplinären Forschungs-Programm, hat sich zu einem der ersten in der Nation, sich auf das Verständnis Metall-Homöostase in menschlichen Zellen und ihre Störungen nicht nur in Wilson's und Menkes Krankheiten, sondern auch Krankheiten wie Hämochromatose, Lou Gehrig - Krankheit und sogar Rinderwahnsinn, die alle Mai werden im Zusammenhang mit Fehlern in der Metall-Stoffwechsel.
Die Forschung untersucht molekulare Mechanismen zur Regelung vor allem Kupfer und Eisen-Konzentrationen in normalen und kranken Zellen. Die Metalle sind für eine Vielzahl von biologischen Prozessen und Aberrationen in ihrem Stoffwechsel zu Leben bedrohen und Deaktivieren von Störungen.
Svetlana Lutsenko, Ph.D., Associate Professor für Biochemie und Molekularbiologie in der OHSU School of Medicine, führt die komplexen Projekt den Titel "Metall-Ionen-Verordnung in menschlichen Zellen."
Die Anstrengung vereint mehrere Forschungslabors studiert die Verteilung von Metallen auf der molekularen, zellulären und Gewebe Ebenen, einschließlich der Teams aus OHSU Schulen der Medizin, Natur-und Ingenieurwissenschaften, und Zahnmedizin, der Universität von Illinois in Chicago und der California Institute of Technology in Pasadena.
"Es ist sehr wichtig zu verstehen, die Regulierung der Metalle in den Zellen," sagte Lutsenko. "Es ist ein relativ neues Gebiet der Forschung wollen wir wirklich zu entwickeln. Wir versuchen zu sezieren normalen Metall-Stoffwechsel und zum Verständnis der Wirkung von Metallen auf Fortschreiten der Krankheit. "
Vital, um den Erfolg des Projekts ist die "Metall-Ionen-Kern," eine Sammlung von Präzisions-Labor-Ausrüstung, die eine Massen-Spektrometer zur Untersuchung Metall-induzierten Änderungen von Proteinen; ein Atomabsorptionsspektrometer, zur Messung der Metall-Konzentrationen in Zell-und Gewebeproben, und ein konfokale Mikroskop zu lesen Protein "Menschenhandel" innerhalb der Zelle und auf den Vertrieb von Genen, die in Metall-Stoffwechsel in verschiedenen Geweben.
Der Kern 'bringt uns auf ein neues Maß an Genauigkeit, Komplexität und Sensibilität der Messungen, "sagte Lutsenko.
Kupfer, die der menschliche Körper benötigt für die Embryo-Entwicklung-, Bindegewebs-Bildung-, Temperatur-Kontrolle und Nervenzelle Funktion, ist ein wichtiger Schwerpunkt des Projekts.
Das Forschungsteam ist Tracking-Kupfer-Bewegung auf drei Ebenen: die Aufnahme in die Zelle, die wird durch eine neu entdeckte Protein namens hCtrl; Lieferung an spezifischen Kupfer-abhängige Moleküle innerhalb der Zelle durch "metallochaperone" Proteine bekannt als Atox1 und hCCS; und Entfernung aus der Zelle durch die Proteine genannt Kupfer-Transport ATPasen.
Von besonderem Interesse für die Forscher ist das Chaperon-Protein Atox1. Die Forscher hoffen, um zu erfahren, wie Atox1 und die Kupfer-Transport ATPase finden einander in einer Zelle, wie Kupfer wird aus Atox1 zu Krankheit Proteine, die mutierte Formen der ATPasen, und bestimmen die spezifischen molekularen Folgen der Kupfer-Übertragung.
Ninian Blackburn, Ph.D., Professor für Umwelt-und Biomolekulare Systeme auf OHSU's OGI School of Science & Engineering und ein Metall-Ionen-Projekt Ermittler, ist die Untersuchung der Interaktion zwischen der Chaperone und Target-Proteinen, ein System, dass unter normalen Bedingungen, sorgt für die Konzentration von Kupfer gehalten wird auf eine zu vernachlässigende Ebene.
"Es gibt buchstäblich zehntausende von Proteinen in einer Zelle", sagte Blackburn. "Wie funktioniert die Zelle wissen, wo das Metall in diesem riesigen Meer von Proteinen? Das ist es, was die Chaperone tun. Sie sind wie Taxis sammeln, dass das Metall aus dem Aufnahme-Protein in der Zellmembran und bringen Sie es zu Recht Ziel-Protein. Was wir versuchen zu tun, ist zu verstehen, wie sie wissen, wo sie, wie sie tatsächlich Durchführung dieser feat. "
Die Forscher werden auch die Struktur und Funktion der Kupfer-Transport ATPasen, die von zentraler Bedeutung für die Kupfer-Stoffwechsel und die, wenn mutiert, gibt es im Zusammenhang mit Menkes und Wilson-Krankheit.
Menkes-Krankheit tritt auf, wenn Nahrung Kupfer ist gefangen in Darmzellen und ungewöhnlich niedrig ist, in Geweben. Nach Angaben des Nationalen Instituts für Neurologische Erkrankungen und Schlaganfall, Menkes Säuglinge, meist Männer, sind früh geboren und leiden unter verkümmert Entwicklung, sowie Krampfanfälle, Gedeihstörungen, niedrige Körpertemperatur, und Kinky, farblos und zerbrechlich Haar. Es gibt keine Heilung für die Krankheit, und es ist in der Regel tödlich nach Alter 10.
Wilson-Krankheit wird verursacht, wenn übermäßige Kupfer reichert sich im Körper, was zu Leber-Krankheit in etwa 40 Prozent der Patienten sowie neurologische Probleme, einschließlich Tremor, Steifheit, sabbern, Schwierigkeiten mit der Rede, abrupte Persönlichkeit ändern, und ungewöhnliche Verhalten im Zusammenhang mit der Neurose und Psychose. Wenn sie nicht behandelt, es wird in der Regel tödlich von 30 Jahren.
Eisen-Stoffwechsel und dessen Verbindung zu Hämochromatose wird untersucht, wie gut durch OHSU Ermittler. Eine erbliche Krankheit, Hämochromatose auftritt, wenn der Körper aufnimmt und speichert zu viel Eisen, das es ihnen ermöglicht, sich in der Leber, Herz und Bauchspeicheldrüse und Triggerung ihr Versagen.
Caroline Enns, Ph.D., Professor für Zell-und Entwicklungsbiologie in der OHSU School of Medicine, ist die Tracking-defekten Gens, dass die Ursachen der Krankheit.
"Es ist ein sehr enger Zusammenhang zwischen Kupfer-und Eisen-Stoffwechsel," sagte Lutsenko. "Studieren in den Systemen parallel ist zu beiderseitigem Nutzen. Die experimentellen Ansätze werden sehr ähnlich und wir erwarten, zu entdecken interessante Verbindungen. "
Die Metall-Ionen-Projekt begann Anfang dieses Jahres folgende Zuschüsse aus dem Oregon Opportunity medizinischen Bemühungen um Forschungsfinanzierung und die National Institute of General Medical Sciences. Es ist das Produkt einer National Institutes of Health Programm namens "Metalle in der Medizin", der die Studien über die Möglichkeiten Organismen Kontrolle Metall-Ionen-Übergang in den Zellen, und die Rollen, dass Metalle spielen am zellularen Regulierung und Zelle-zu-Zell-Signal.
Die "Metalle in der Medizin"-Programm gehört zu den Prioritäten der United States Public Health Service des "gesunden Menschen 2010"-Initiative, eine Reihe von Gesundheits-Ziele für die Nation zu erreichen über das erste Jahrzehnt des neuen Jahrhunderts.
"Es gibt definitiv ein größeres Bewusstsein für die Bedeutung von Metall-Ionen in der allgemeinen medizinischen Forschung Gemeinschaft," sagte Blackburn. "Wir haben ein großes Interesse von Kollegen, die erkennen, die Bedeutung dieser Metalle."
Menkes und Wilson-Krankheit sind nur zwei Beispiele von Krankheiten, die mit absurden Kupfer-Stoffwechsel, sagte er.
"Anämien sind Eisen Mängel. Die Fähigkeit von Krebs zu erzeugen Kreislauf-Systeme wurde im Zusammenhang mit der Rolle der verschiedenen Metallen Komplexe, 'Blackburn erklärt. "Es gibt also wachsende Zahl von Krankheiten, die bekannt sind oder der Verdacht besteht, dass im Zusammenhang mit Mängeln in diesen Metall-Transport-Prozesse."
Er fügte hinzu, dass die Arbeit der Metall-Ionen-Forschungs-Gruppe beinhaltet "wirklich auf die Sache innerhalb der Zelle."
"Als Wissenschaftler in diesen Tagen, um die Krankheit wirklich zu verstehen, müssen wir verstehen, die Zellfunktionen auf molekularer Ebene", sagte er. Proteine "sind, wie diese kleine molekulare Maschinen, die alle diese komplexe Chemie, dass geht über in der Zelle."
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