Ein pro-inflammatorische Protein aktiviert durch Bakterien im Dickdarm spielt eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung der experimentellen Colitis bei Mäusen - eine Maus-Version des menschlichen Morbus Crohn - nach Forschung von Wissenschaftlern an der University of California, San Diego (UCSD) School of Medicine.
Die Studie, veröffentlicht in der 4. Februar 2005 Ausgabe der Zeitschrift Science, identifiziert 1Beta-Interleukin (IL-1 beta) als der Hauptursachen für schwere Entzündung in der Maus-Modell des Morbus Crohn, das ist eine schmerzhafte, chronische und kaum verstanden entzündliche Darmerkrankungen (IBD) beim Menschen, die mehr als 500.000 Amerikaner. Diese Personen werden als bei hohen Risiko für Dickdarm-Krebs.
Die Identifizierung von IL-1 beta bietet ein potenzielles Ziel für die Entwicklung von Arzneimitteln, sagte der Studie leitende Autor, Michael Karin, Ph.D., UCSD Professor für Pharmakologie und ein American Cancer Society Research Professor. Zwar gibt es derzeit ein IL-1 beta-Inhibitor auf dem Markt für andere, nicht-Crohn's chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, dieses Medikament ist nicht ein sehr potenter IL-1 beta-Inhibitor.
"Jetzt, da wir festgestellt haben IL-1 beta als ein wichtiges Ziel für Morbus Crohn-Therapie, hoffen wir, dass eine bessere, mehr wirksame IL-1 beta-hemmenden Medikamenten entwickelt werden können für die Prüfung seiner Wirksamkeit bei diesen Patienten ", sagte Karin.
Morbus Crohn ist gedacht, um eine Interaktion zwischen einem genetischen Defekt und ökologischen Faktoren wie bakterielle Infektionen auslösen, dass die Störung. Vor kurzem, Wissenschaftler identifizierten Mutationen in einem Gen namens NOD2 als führender bis 50 Prozent der Crohn's Fälle, in der Nord-Patienten europäischer Abstammung, aber sie haben nicht bekannt, wie NOD2 Ursachen der schweren Entzündungen im Zusammenhang mit der Erkrankung. Ein Sensor für die intrazelluläre bakterielle Infektion, normal NOD2 aktiviert ein Protein genannten nuklearen Faktor-kappaB (NF-kB), die in das Immunsystem die schnelle Reaktion auf eine bakterielle Infektion. Es hat beobachtet worden, dass viele der derzeit verfügbaren Vertretern dieser Wirkstoffklasse zur Unterstützung Morbus Crohn-Patienten können auch als schwach und unspezifische NF-kB-Inhibitoren zusätzlich zu den unter vielen anderen Aktivitäten. Angesichts der neuen Ergebnisse in der Studie, Drogen, die mehr potente und weitere spezifische Inhibitoren von NF-kB müssen auch getestet werden für ihre therapeutische Wirkung auf Morbus Crohn-Patienten.
Karin, die hat umfangreiche Forschungsarbeiten im Laufe der Jahre auf NF-kB und verwandte Gene, entwickelten Mäuse mit mutierten NOD2, dass ist identisch zu dem, was in vielen Morbus Crohn-Patienten, und dann wurde eine bakterielle Infektion in den Wänden der ihre Doppelpunkte. Ein Drittel der Mäuse mit der Mutation entwickelt, sehr schweren Darm-Entzündung und starb, während die überlebenden Tiere hatten große Läsionen in ihrer Doppelpunkte und verlor eine beträchtliche Menge an Gewicht. Seine Research-Team stellte fest, dass der Mäuse mit der Mutation NOD2 hatte auch deutlich ein hohes Maß an aktiver NF-kB in der entzündlichen Zellen (Makrophagen), dass wurden in ihrem Doppelpunkte. Interessanterweise diese Mäuse auch ein hohes Maß an reifen IL-1 beta, ein pro-inflammatorische Protein.
"Die einzigartige Sache über IL-1 beta ist, dass sie zum ersten Mal so eine größere Vorläufer, dass sammelt sich innerhalb der entzündlichen Zellen, sondern ist in der Regel sehr schlecht abgesondert ", sagte Karin," nur unter bestimmten Umständen, ein Enzym namens IL1 Umwandlung von Enzym (ICE) aktiviert ist, die IL-1 beta Grundstoffe, deren Synthese wird durch NF-kB, sind gespalten und die reifen Protein kann abgesondert. Daher finden ein hohes Maß an IL-1 beta-Sekretion in den mutierten Mäusen vorgeschlagen, dass neben zur Aktivierung des NF-kB, dass mutierten NOD2 stimuliert auch die Verarbeitung des IL-1 beta Vorläufer in seine reife Form. "
Die Karin-Team dann gab ein IL-1 beta-Inhibitor an Mäuse, und es wurde die experimentelle Kolitis (Morbus Crohn) in der mutierten Mäusen; keines der Tiere starb und Entzündung wurde erheblich reduziert.
Weitere Autoren des Papiers in der Wissenschaft wurden erste Ko-Autoren Shin Maeda, MD, Ph.D., Chung-Li Hsu Ph.D., und Hongjun Liu Ph.D., Labor für Gen-Verordnung und und Signaltransduktion, UCSD Department für Pharmakologie und Lauarie A. Bankston, Ph.D., UCSD Department für Pharmakologie und Programm auf Zelladhäsion, The Burnham Institute, La Jolla, Kalifornien; Mitsutoshi Bancher, MD, Martin F. Kagnoff, MD, und Lars Eckmann, MD, UCSD Schleimhautpemphigoid Laboratorium für Immunologie, Abteilung für Medizin und Pädiatrie.
Die Studie wurde gefördert durch die National Institutes of Health und der Crohn und Colitis Foundation of America.
University of California, San Diego
Universität Communications, 0938 9500 Gilman Dr.
LaJolla, CA 92093, USA
Telefon 858-534-3120
Fax 858-534-0905
http://ucsdnews.ucsd.edu