Ein Enzym bekannt, kritisch zu sein für die Reparatur von beschädigten Zellen und die Aufrechterhaltung von Zell-Energie kann ein nützliches Ziel für neue Strategien zur Behandlung von Chorea Huntington (HD) und anderen Erkrankungen zeichnen sich durch niedrigen Energieverbrauch zellulären Ebenen. In der August-Ausgabe der Chemie & Biologie, ein Forschungs-Team aus dem MassGeneral Institut für Neurodegenerative Krankheit (MIND) beschreibt ihre Entdeckung eines neuartigen Inhibitor der Poly (ADP-Ribose)-Polymerase (PARP1) und ihre Ergebnisse, dass PARP1-Hemmer schützen können HD - betroffenen Zellen von Schäden in Labor-Assays.
"Während PARP1 ist von wesentlicher Bedeutung für die Reparatur beschädigter DNA, wir wissen auch, dass, wenn overactivated, es kann dazu führen, dass Zelltod durch übermäßige Energie Erschöpfung", sagt Aleksey Kazantsev, PhD, Direktor des MIND High Throughput Drug Screening Laboratory, der die aktuellen Studie. "Es wurde kürzlich gezeigt, dass Nervenzellen von Patienten mit Huntington zu sein scheinen Energie-mangelhaft, so dass wir vermutet, dass betont, bescheidenen, die toleriert werden durch gesunde Zellen senden könnten, HD-Zellen unter eine lebensfähige Energie-und Schwellenländern, dass die Sperrung PARP1 Aktivierung könnte Schutzmaßnahmen. "
Um diese Hypothese der Forscher MIND erste lief ein Computer der Suche nach ihrer kleinen Molekül-Bibliothek für potenzielle neuartige Inhibitoren von PARP1, die Suche nach Personen mit strukturellen Ähnlichkeiten zu bekannten Inhibitoren. "Die Sicherheit und Wirksamkeit von menschlichen Drogen hängt von vielen Faktoren ab, so ist es schwer vorherzusagen, welche Inhibitor wäre sehr wirksam gegen eine bestimmte Erkrankung. Je vielfältiger neuartige Inhibitoren identifiziert werden kann, desto mehr Chancen gibt es für die Entwicklung sicherer und wirksamer Arzneimittel," Kazantsev erklärt.
Zwei Kandidaten-Moleküle identifiziert wurden als potenzielle PARP1-Inhibitoren auf der Basis ihrer Struktur, und beide von ihnen wurden zur Hemmung der Enzym-Aktivität in einem In-vitro-Assay. Allerdings, die bei der Prüfung mit kultivierten menschlichen Zellen und Ratten, nur ein Kandidat der Moleküle, K245-14, erfolgreich verhindert, dass der Tod von Zellen, in denen PARP1 worden overactivated.
Die nächsten Tests geprüft, ob die Sperrung PARP1 Tätigkeit mit K245-14 könnte Senkung des Energieverbrauchs Erschöpfung in den Zellen mit dem HD genetischen Mutation. Mit Zellen aus menschlichen HD-Patienten und von einem Maus-Modell der Störung, die MIND Forscher verglichen die Reaktionen der Zellen auf HD oxidativen Stress verursacht durch die Anwendung von Wasserstoffperoxid mit den Reaktionen von normalen Zellen. Obwohl alle Zellen reagierte mit einem Verlust von ATP, eine wichtige Quelle der zellulären Energie, die HD-Zellen -, die sehr viel niedriger ATP-Ebene zu beginnen mit - waren viel mehr anfällig für Stress-induzierte Energie Verlust. Der Hemmstoff PARP1 durch K245-14 reduziert ATP-Verlust in allen getesteten Zellen und deutlich gegen beide Energie-Verlust und Zelltod in der HD-Zellen.
"Während wir waren froh, zu beobachten, diese vorhergesagt schützende Effekte in unseren Experimenten, Validierung von PARP1 als nützliche HD Droge Ziel erfordert die Prüfung von Inhibitoren in der Tier-Studien", erklärt Kazantsev. "Der Prozess der Identifizierung der besten Kandidaten für Studien wird sehr komplex, da jede Droge eine zentrale Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems zu durchdringen die Blut-Hirn-Schranke. Wir werden die Arbeit mit unseren Mitarbeitern an der Scripps Research Institute - die führenden Politiker der Welt in Computational Chemie - für eine umfassendere virtuellen Bildschirm und wählen Sie weitere viel versprechende Kandidaten für die Medikamentenentwicklung.
"Die Hemmung der Aktivität ist PARP1 glaubte man, dass es möglicherweise von Vorteil für die Behandlung von Krebs, neurodegenerative Erkrankungen wie Morbus Parkinson, und mehr als zwanzig andere menschliche Erkrankungen", fügt er hinzu. "Wir sahen breiten therapeutischen Anwendungen für kleine Molekül-Inhibitoren von PARP1." Kazantsev ist ein Assistent Professor für Neurologie an der Harvard Medical School.
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Artikel angepasst von Medical News Today aus Original-Pressetext.
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Der erste Autor des Chemie & Biologie Bericht ist Stephen Altmann von MIND. Zusätzliche Co-Autoren sind Michelle Maxwell, Francine Norflus, Jonathan Fox, PhD, Steven Hersch, MD, PhD, und Anne Young, MD, PhD, des Geistes und der MGH Department of Neurology; Elisa Fossale und Marcy MacDonald, PhD, der MGH Center for Human Genetic Research; und Andrey Muryshev, PhD, und Ruben Abagyan, PhD, Scripps Research Institute, La Jolla, Kalifornien, USA. Die Studie wurde unterstützt durch die National Institutes of Health und der Huntington's Disease Society of America.
Massachusetts General Hospital, mit Sitz in 1811, ist das Original und größten Lehr-Krankenhaus der Harvard Medical School. Die MGH führt den größten Krankenhaus-basierte Forschung Programm in den Vereinigten Staaten, mit einem jährlichen Forschungs-Budget von fast 500 Millionen Dollar und großen Forschungszentren bei der Bekämpfung von Aids, Herz-Kreislauf-Forschung, Krebs, Computer-und Integrative Biologie, Haut-Biologie, Humangenetik, medizinische Bildgebung, neurodegenerativen Erkrankungen, regenerative Medizin, Transplantation Biologie und photomedicine. MGH und Brigham and Women's Hospital sind Gründungsmitglieder von HealthCare Partners HealthCare System, ein Boston-basierte integrierte Gesundheitsversorgung System.
Kontakt: Sue McGreevey
Massachusetts General Hospital