Ein Team von Wissenschaftlern des Scripps Research Institute und der University of Wisconsin haben gezeigt, einen neuen Weg der Bekämpfung der Antibiotika-Resistenz: durch die Entwicklung stoppen.
In der Juni Ausgabe des Open-Access-Zeitschrift PLoS Biology, das Team wird beschrieben, wie ein Protein namens Lexa in das Bakterium Escherichia coli Mutationen fördert und hilft dem Erreger entwickeln Resistenzen gegen Antibiotika. Die Wissenschaftler zeigen auch, dass E. coli Entwicklung konnte gestoppt werden in ihrer Tracks, indem die Bakterien zu Verbindungen, Block Lexa. Eingriffe in dieses Protein macht die Bakterien nicht in der Lage, sich Widerstand gegen die gemeinsame Antibiotika Ciprofloxacin und Rifampicin.
"Wenn Sie hemmen diesem Weg, die Bakterien können sich nicht", sagt Scripps Research Assistant Professor Floyd Romesberg, Ph.D., , die die Studie.
Da die Entwicklung von Resistenzen ist unter der Kontrolle von Lexa, Verbindungen blockieren, dass das Protein könnte Verlängerung der Wirksamkeit von bestehenden Antibiotika.
Evolution - Es ist nicht wie Sterben und Steuern Anymore
Diese Forschung wirft grundlegende Fragen über die Evolution. Biologen haben oft gedacht Entwicklung in der gleichen Art viele Gedanken über Tod und Steuern - etwas, was unvermeidlich. Aber Romesberg ist ein Chemiker, und er fand sich nicht nur fragen how, aber warum Entwicklung passiert.
In den letzten Jahren, Romesberg geführt hat, um zu verstehen, dass die Gene-Laufwerk Entwicklung, eine innovative Art der Denken, weil Wissenschaftler haben oft mehr verstanden Entwicklung als die Kraft, Laufwerke Gene. Was ist die Voraussetzung für Entwicklung Mutation - Veränderungen in der DNA. "Mutationen sind der Treibstoff für Entwicklung", sagt Romesberg.
Aufgrund der Gefahr einer Schädigung von Mutationen, Menschen und andere Säugetiere entwickelt haben, so wenig wie möglich zu gestalten. Die Maschine innerhalb unserer Zellen ist die Fähigkeit, sich zu replizieren unserer Genome extrem gut, und die "Polymerase" Enzyme, dass unsere DNA-Replikation selten Fehler machen. Selbst wenn sie es tun, wir haben mehrere, redundante Reparatur-und Korrekturlesen Mechanismen vor, die auch die meisten sechs-sigma-konforme NASA-Ingenieur eifersüchtig.
Dennoch, alle Organismen sind anfällig bis zu einem gewissen Grad an Schaden, weil keine Replikation Maschinen ist perfekt, und mit großen Genome von Milliarden von Basen der DNA kopiert werden viele Milliarden mal mehr als die Lebensdauer eines Organismus, ein gewisses Maß an spontane Mutationen auftreten, werden - Fehler, die Escape-Reparatur und werden Sie Teil der DNA der Zelle, in denen sie auftreten. Wissenschaftler haben in der Regel der Meinung, dass langsam im Laufe der Zeit, diese Mutationen anhäufen und Arten auseinander.
Allerdings, Romesberg und seine Kollegen glauben, dass Zellen sind nicht nur die passiven Opfer von zufälligen Mutationen, sondern haben, wie Einleitung von Mutationen in ihrer eigenen DNA. Beweise für diese auch die Tatsache, dass die Raten der Mutation in einigen Zellen nicht scheinen nicht im Einklang mit der Mutation Sätze im Zusammenhang mit der DNA-Replikation.
Einige Zellen, wie Bakterien, die Antibiotika, scheinen zu erwerben Mutationen zu einem viel höheren Preis. Romesberg Gründe, diese schnellen Mutationen Mai manchmal als Teil eines Mechanismus Organismen müssen rasch entwickeln, wenn sie müssen.
Stress und Mutationen
Vor ein paar Jahren, als er zum ersten Mal angefangen zu denken, zu diesem, Romesberg, die ein Papier in einer wissenschaftlichen Zeitschrift, diskutiert, dass bestimmte Gene "make Mutationen", wie er gesagt hat. Wenn diese Gene werden aus Zellen, die Zellen verlieren ihre Fähigkeit zu mutieren, auch wenn sie die immense Mengen von UV-Licht.
Dies brachte Romesberg zu dem Schluss, dass Mutation ist eine programmierte Reaktion Stress - ein Überlebens-Mechanismus. Wenn die Zelle Sinne Schäden, und wenn der Schaden bleibt darüber hinaus seine Fähigkeit zu reparieren, die Zelle wird auf seiner Mutation Maschinen und Öffnen Sie die Schleusen für die Evolution.
Nehmen Sie das Bakterium Escherichia coli zum Beispiel. Wenn E. coli Zellen ausgesetzt sind, zu beschädigen, sie upregulate Reparatur-Enzyme, die dann zur Arbeit gehen versuchen, das Problem zu beheben. Wenn der Schaden besteht, die Zelle upregulates Rekombination Enzyme, die sind beauftragt, mit der DNA-Rekombination - ein weiterer Weg, es zu reparieren. Und, sagt Romesberg, wenn der Schaden noch bestehen, die Zellen upregulate Enzyme, deren einzige Aufgabe ist es, Mutationen.
Vermutlich, induzierende Mutationen ist eine wirksame evolutionäre Strategie für den Umgang mit ökologischen Veränderungen, die Maximierung der Chancen, dass eine Nachkommenschaft Zelle wird besser angepasst. Um zu entwickeln, Organismen haben zu mutieren, so dass sie wiederum auf die Mutation, wenn sie vom Aussterben bedroht sind.
Romesberg Gründen, dass seit Mutationen lassen sich auf Vollzeit-Kraft, vielleicht könnten sie abgeschaltet werden. Damit hat er sagt, würde eine Einstellung der Entwicklung - eine interessante Perspektive, weil die Mutationen verantwortlich für die Entwicklung sind die zugrunde liegenden Ursachen von Krebs und Altern als gut.
"Die Evolution ist nicht ein unaufhaltsame Kraft", sagt Romesberg. "Es gibt eine Biochemistry zugrunde, und es ist unter Intervention. "
Die Geißel der Antibiotikaresistenz
Eine Sache, dass die Wissenschaftler ändern möchten über Bakterien und Krebszellen ist ihre Wandelbarkeit.
Zu Beginn des 20. Jahrhunderts, bakterielle Infektionen entfielen mehrere der führenden Todesursachen in den Vereinigten Staaten. Aber dann kam das Antibiotikum Revolution. Antibiotikum "Wunder Drogen" gestürzt Tuberkulose (TB) und Typhus Fieber, kontrolliert Cholera und Gonorrhoe, reduziert Staphylokokken-Ruhr, und senkte die Inzidenz von vielen anderen Pandemie bakteriellen Infektionen. Diese Antibiotika sind im Grunde natürliche Chemikalien (oder Derivate von natürlichen Chemikalien), hergestellt durch andere Bakterien oder Pilze in der Umwelt zu töten aus dem Wettbewerb. Wissenschaftler im vergangenen Jahrhundert entdeckt haben ein Zahl dieser natürliche "Antibiotika" Produkte und haben sie als Grundlage für die Behandlung von bakteriellen Infektionen.
Bis zur Mitte des Jahrhunderts, die Bedrohung durch viele Arten von Bakterien zu sein schien Schwinden. Bakterielle Infektionen, die einst an erster Stelle auf der Liste als führenden Todesursachen in den Vereinigten Staaten waren nicht mehr unter den Top Ten. Die durchschnittliche Lebenserwartung in den Vereinigten Staaten stieg von 47,3 Jahren in 1900 auf fast 80 Jahre heute, und Antibiotika sind teilweise zu danken für dieses.
Aber in den letzten Jahrzehnten, mutierten Stämmen von mehreren Arten von Bakterien mit der Fähigkeit zu widerstehen Antibiotika entstanden, einschließlich derjenigen, die dazu führen, dass Tuberkulose, Lungenentzündung, Cholera, Typhus, Salmonellen, Staphylokokken und Ruhr. Diese Krankheiten sind wieder resistent gegen die Antibiotika, die zur Behandlung von ihnen, und infizierte Menschen mit diesen resistenten Stämme müssen behandelt werden, mit alternativen Antibiotika. Seit Jahren haben Wissenschaftler die Bekämpfung des Drogenanbaus Widerstand durch die sich aus der neue Arten von Antibiotika, und für die Jahre Bakterien wurden entwickelt, wie etwa diese Antibiotika.
Antibiotikaresistenz ist ein großes gesundheitliches Problem in den Vereinigten Staaten. Nach Angaben der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA), etwa 70 Prozent der Bakterien, die zu Infektionen in Krankenhäusern sind resistent gegen mindestens ein Antibiotikum, und einige sind so widerstandsfähig, dass keine Antibiotika sind wirksam, und sie müssen behandelt werden, mit experimentellen und potenziell toxische Medikamente.
Nun einige Supermikroben - mehrere Drogen-resistente Bakterien - dabei sind, sich als eine noch größere Bedrohung. Mehrere Drogen-resistenten TB ist nicht mehr anfällig für große Gruppen von Antibiotika, wie z. B. Rifampicin, Isoniazid, und Streptomycin. Einige Stämme von die gemeinsame Krankenhaus-Infektion verursacht Staphylococcus-aureus-Bakterien sind resistent gegen alle Antibiotika mit Ausnahme von Vancomycin, das ist ein Medikament der letzten Instanz, und einige Stämme von Streptococcus pneumoniae sind sogar resistent gegen Vancomycin. Bestimmt Stämme von Shigella dysenteriae, die Ursache der Ruhr-Epidemie, haben sogar resistent gegen alle, sondern ein einziges Medikament - die Chinolonen Ciprofloxacin - und kann bald komplett untreatable. Dies ist ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit, weil, nach der Weltgesundheitsorganisation (WHO), großen Epidemien der Ruhr durch diese Erreger wurden bekannt zu verursachen Zehntausende von Toten in Mittel-Amerika, Süd Asien, und zentralen und südlichen Afrika.
Behandlung von mehreren Medikamenten-resistenten bakteriellen Infektionen kann ein mal hundert teurer als normale Behandlung von Infektionen, und die WHO schätzt die Gesamtkosten für die Behandlung aller Krankenhaus-borne Antibiotika resistenten bakteriellen Infektionen liegt bei etwa 10 Dollar Milliarden pro Jahr. Schlimmer noch, mit modernen Rapid Transit und Welt reisen, mehrere Drogen-resistenten Bakterien könnten Verbreitung darüber hinaus die isoliertes beschränkt eines Krankenhauses und in der allgemeinen Bevölkerung.
Wenn ein Design könnten Drogen, um die Enzyme, die Mutationen in Bakterien, könnte dies ein Mittel, um gegen die Entwicklung der Antibiotikaresistenz.
Die dramatischen Auswirkungen von Lexa Hemmung
Eindämmung Entwicklung ist genau das, was Romesberg und seine Kollegen gezeigt, in ihrer neuesten PLoS Papier. Sie zeigten, dass, wenn E. coli Zellen wurden mit den Antibiotika Ciprofloxacin und Rifampicin, sie sich auf ihre Mutation Wege und entwickelte sich rasch Widerstand gegen die Antibiotika. Keines der Systeme lässt sich finden, die Proteine, die wiederum über die Mutationen, Romesberg und seine Kolleginnen und Kollegen eine Master-rechtlichen Schalter, dass, wenn gehemmt, blockiert die Fähigkeit der Zellen zu mutieren.
Dies war das Protein Lexa, der gehört zu der Klasse von Signal-Enzyme bekannt als Serin-Proteasen und arbeitet, indem die Aminosäure Kette von anderen Proteinen. Romesberg und seine Kollegen zeigten, dass Lexa-Aktion war notwendig für die Entwicklung der Widerstand gegen die Antibiotika in vitro.
Die Wirkung in vivo war dramatisch. Blocking Lexa in Nagetier-Modelle von E. coli-Infektionen gestoppt das Wachstum von Antibiotika Widerstand. Drei Tage nachdem sie Antibiotika, die zeigten, keine Nagetieren Ebene der Resistenz gegen Rifampicin oder ciprofloxin, wenn sie harbored eine Variante von Lexa war, dass katalytisch inaktiv. In Kontrolle Experimente, die Nagetiere wurden da Rifampicin oder ciprofloxin, und die Wissenschaftler fest, dass fast alle wild-type E. coli Zellen war voll resistent gegen die Antibiotika nach drei Tagen.
Diese Forschung ist auch von Bedeutung für Krebs, weil Krebszellen mutieren leicht und oft erwerben Widerstand gegen die gemeinsame Chemotherapien. Romesberg hofft, dass, wenn er und seine Kollegen können die Moleküle, dass menschliche Krebszellen nutzen zu fahren Entwicklung, können sie Wege finden, der zwischenzeitlich zu verhindern und die Entwicklung der Chemotherapie-Resistenz bei dieser Krebszellen. Im vergangenen Jahr Romesberg erhielt ein Department of Defense Breast Cancer Research Program Idea Award von 563.100 Dollar zur Identifizierung der Gene in der Hefe Saccharomyces cerevisiae und menschlichen Zellen, induzieren Mutationen, die Transformation normaler Zellen in Krebs Zellen.
Der Artikel, "Die Hemmung der Mutation und Bekämpfung der Evolution der Antibiotikaresistenz" von Ryan T. Cirz, Jodie K. Chin, David R. Andes, Val?? E de Cr? "-Lagard, William A. Craig, und Floyd E. Romesberg erscheint in der Juni, 2005 Ausgabe des Zeitschrift PLoS Biology. Siehe: dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.0030176
Diese Arbeit wurde durch das Office of Naval Research.
Über das Scripps Research Institute und Scripps Florida
Die Scripps Research Institute in La Jolla, Kalifornien, und Palm Beach County, Florida, ist einer der weltweit größten, unabhängigen, Non-Profit-Organisationen der biomedizinischen Forschung. Es steht an der Spitze der grundlegenden biomedizinischer Wissenschaft, die darauf abzielt zu verstehen, die meisten grundlegenden Prozesse des Lebens. Scripps Research ist international anerkannt für seine Forschung in Immunologie, Molekular-und Zellbiologie, Chemie, Neurowissenschaften, Autoimmun-, Herz-Kreislauf-und Infektionskrankheiten, und synthetischen Impfstoff Entwicklung.
Die Scripps Research Institute beschäftigt rund 3000 Wissenschaftler, Postdoktoranden-Stipendiaten, wissenschaftlichen und sonstigen Techniker, Promotion Doktoranden, sowie administrative und technische Unterstützung Personal in 14 Gebäuden mit Blick auf den Pazifischen Ozean in La Jolla, einen Teil der Stadt San Diego.
Scripps Florida wird ein 350.000 Quadrat-Fuß-, state-of-the-art der biomedizinischen Forschung Anlage gebaut werden soll auf 100 Hektar unbebaute Grundstücke in Palm Beach County. Scripps Florida wird der Schwerpunkt auf der Grundlagenforschung der biomedizinischen Wissenschaft, Drug Discovery und Technologie Entwicklung, beschäftigt mehr als 500 Forscher und Support-Mitarbeiter von 2010. Palm Beach County und dem Staat Florida haben vorausgesetzt, Start-up-wirtschaftliche Anreize für Entwicklung, Bau, Personal, Ausstattung und den Campus.
Scripps Florida ist heute mit mehr als 100 Forscher und Techniker auf einer 40.000 Quadrat-Fuß-Anlage auf der Campus der Florida Atlantic University in Jupiter.
Kontakt: Jason Bardi
jasonb@scripps.edu
858-784-9254
Scripps Research Institute
http://www.scripps.edu