Drug Discovery Forscher an der Northwestern University entwickelt haben, eine neue Klasse von Verbindungen, die das Potenzial haben, um Verringerung der Entzündung von Gehirn-Zellen und die Neuron Verlust im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit.
Die neue Klasse von Verbindungen sind aminopyridazines. Die ursprüngliche Verbindung, genannt MW01-070C, wird in einer injizierbaren Form. Mehr vor kurzem entwickelten Verbindungen, wie z. B. MW01-2-151WH und MW01-5-188WH, kann durch den Mund.
Die Verbindungen wurden entwickelt und synthetisiert im Labor von D. Martin Watterson, JG Searle Professor für Molekulare Biologie und Biochemie und Professor für Molekulare Pharmakologie und biologische Chemie, der Northwestern University Feinberg School of Medicine, mit einem synthetischen Chemie-Plattform entwickelt, von der Northwestern Drug Discovery-Programm für die rasche Entdeckung von neuen potenziellen therapeutischen Ziele.
Die gezielte aminopyridazines sind für die potenziellen Behandlung bestimmter neurodegenerativer Erkrankungen, die sich durch neuroinflammation und neuronalen Verlust, wie z. B. Alzheimer-Krankheit, Morbus Parkinson, Schlaganfall und Schädel-Hirn-Trauma. Der Verbindungen hemmen über-Aktivierung von Glia, wichtige Zellen des zentralen Nervensystems, die normalerweise helfen, den Körper Aufbau eines Reaktion auf Verletzungen oder Entwicklungsstörungen ändern, sondern sind overactivated in bestimmten neurodegenerativen Krankheiten.
Die Wirksamkeit und Sicherheit der Verbindungen in einem Alzheimer-Krankheit Tier-Modell wurde in Zusammenarbeit mit Linda J. Van Eldik, Professor für Zell-und Molekularbiologie an Feinberg.
Die Wissenschaftler beschreiben ihre Alzheimer-Krankheit Drug Discovery Anstrengungen in den letzten Fragen des Journal of Molecular Neuroscience und der Zeitschrift Neurobiologie des Alterns, und eine Veröffentlichung, der angezeigt werden soll Anfang 2005 in der Zeitschrift Current Alzheimer-Forschung. Die Studien haben erhebliche Konsequenzen für die künftige Entwicklung von Arzneimitteln, da sie einen Nachweis der Konzept, dass auf neuroinflammation mit aminopyridazines ist eine tragfähige Alzheimer-Krankheit Drug Discovery Ansatz, hat das Potenzial, modulieren Krankheit Beginn und Fortschreiten, Van Eldik sagte.
Ablagerung von Beta-Amyloid-Plaques und neurofibrillären Tangles der Alzheimer-Krankheit ist im Zusammenhang mit glialen Aktivierung, Verlust von Neuronen und Rückgang der kognitiven Funktion.
Langfristige oder übermäßige Aktivierung von Glia erhöht Produktion der Chemokine und Zytokine, wie Interleukin-1 beta (IL-1b), und oxidativen Stress im Zusammenhang mit Enzymen, wie z. B. eine sehr aktive Form von Stickstoffmonoxid-Synthase (iNOS).
Die übermäßige Produktion der Entzündung und verwandte Stoffe können, die wiederum zu einer weiteren Verschärfung der Krankheit Prozess.
IL-1b ist in glialen entzündlichen und neuronale Dysfunktion Antworten, und Varianten des IL-1-Gen sind im Zusammenhang mit erhöhtes Risiko für die Alzheimer-Krankheit. Die iNOS induziert als Folge der glialen Aktivierung erzeugt Stickstoffmonoxid (NO), die bestehen kann, in toxische Formen, die Schäden Neuronen.
Daher, die Entwicklung neuer Verbindungen modulieren kann, dass diese Krankheit verbundenen biologischen Prozesse Mai stellen alternative therapeutische Konzepte und dazu führen, dass künftige Identifizierung neuer Drug Discovery Ziele, Van Eldik sagte.
Van Eldik und Co-Forscher fanden heraus, dass die aminopyridazines stabilisiert beide oxidativen und entzündlichen Zytokin Wege und reduziert menschlichen Beta-Amyloid (Ab)-induzierten glialen Aktivierung in eine Maus speziell für die Entwicklung viele der zeichnen Alzheimer-Krankheit Pathologie, einschließlich neuroinflammation, neuronale Degeneration und synaptische und Amyloid-Disposition, häufig genannte Plaques.
Hemmung der neuroinflammation korreliert mit einer verringerten Neuron Verlust, Restaurierung in Richtung Kontrolle der synaptischen Dysfunktion Biomarker im Hippocampus und verringert Amyloid-Plaque-Ablagerungen. Im Einklang mit der Pathologie Änderungen, Behandlung mit dem aminopyridazines auch abgeschwächte Behavioral Defizite in den Mäusen, die wegen der Verletzung in dem Teil des Gehirn sogenannte Hippocampus, einer Region, die sich allmählich zerstört bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer-Krankheit. Der Northwestern Ermittler sind nun auf der Suche, um die Finanzierung für die Ermittlung der in den Menschen übertragen werden.
Zusammenarbeit mit Watterson und Van Eldik zu dieser Forschung wurden Jeffrey M. Handwerk, eine medizinische Wissenschaftler predoctoral Schüler in der Drug Discovery Training Program, und Wenhui Hu und Hantamalala Ranay Ranaivo, Postdoc-Wissenschaftler in der Drug Discovery Training Program.
Diese Forschung wurde unterstützt durch Zuschüsse aus dem Institut zur Zukunft des Alterns; der Alzheimer's Association und die National Institutes of Health.
Kontakt: Elizabeth Crown
e-crown@northwestern.edu
312-503-8928
Northwestern University