Forscher finden Droge, die Unterdrückung der genetischen Mutation mit einem neuartigen Screening-Ansatz.
Forscher am Massachusetts General Hospital haben eine viel versprechende Möglichkeit der Identifizierung neuer Medikamente, die sich rund um eine große Herausforderung in Drug Discovery.
In der Mai-Ausgabe von Nature Biotechnology das Team aus dem MGH Cardiovascular Research Center (CVRC) beschreibt, mit einem Tier-Modell für die Prüfung der für eine Verbindung, die unterdrückt eine ernsthafte genetische Mutation.
Der Erfolg hat sich nicht darauf berufen, bei der ersten Identifizierung molekularer Ziel für das neue Medikament, etwas, das ist ein wesentlicher Engpass in der derzeitigen Verfahren. Die Studie wird heute auf der Website der Zeitschrift.
"Derzeit sind die meisten Drogen zu handeln, zu einem bestimmten Protein, aber für die meisten Krankheiten wir noch nicht wissen, was das Protein Ziele sollten", sagt Randall Peterson, PhD, von der MGH CVRC, das Papier der Autor führen.
"Dies ist ein völlig anderes Konzept, das zeigt, wie, ohne zu wissen, das beste Ziel, können Sie Bildschirm für Arzneimittel, die die Tendenz zur Krankheit und in den Prozess etwas Neues kennen zu lernen über die zugrunde liegenden Biologie."
Die Forscher mit Embryonen von Zebrafisch - eine kleine tropische Fische, die als Modell der Wirbeltiere Entwicklung - mit einer Mutation genannt Stillstand, die verhindert, dass die korrekte Entwicklung des Kreislauf-Systems im unteren Teil des Körpers.
Eine Jury aus diesen Embryonen ausgesetzt war eine sehr heterogene Bibliothek kleiner Moleküle - 5000 in allen - um zu sehen, ob alle daran hindern würde, Ausdruck der Stillstand Mutation. Zwei ähnliche Moleküle identifiziert wurden, dass die Mutation unterdrückt, so dass die Embryonen normal entwickeln. Die einzige, die anscheinend mächtiger, GS4012 genannt, wurde für weitere Untersuchungen.
Die Stillstand-Unterdrückung der Auswirkungen der GS4012 wurden je nach Dosierung, und keine Kreislauf-Anomalien wurden bei der Dosierung untersucht.
Anwendung der Verbindung erwies sich als am effektivsten in einem Entwicklungsstadium vor und während der Bildung der großen Kreislauf-Strukturen. Weitere Experimente zeigten, dass GS4012 wird zur Förderung der Tätigkeit der Angiogenese Faktor VEGF und induziert die Entwicklung von vaskulären Netze in kultivierten menschlichen Kreislauf-Zellen.
"Wir hatten eine Belastung von Fischen mit einem sehr spezifischen arterielle Fehler, und obwohl wir wussten, die Gen verantwortlich war, gab es viel wir nicht wissen, über die molekularen Prozesse, die sich durch Mutation", sagt Peterson "Wir waren in der Lage zu finden, einer Verbindung, die Umkehrung der Mutation und sind zuversichtlich, dass sie grundlegende neue Erkenntnisse über vaskuläre Entwicklung und Krankheit.
"Während dieses Molekül kann letztlich haben die klinische Anwendung bei der Förderung der Kreislauf-Wachstum nach Herzinfarkt, Schlaganfall oder Verletzungen, diese neue Art der Identifizierung potenzieller neuer Medikamente können eine noch größere Auswirkungen", fügt er hinzu. Neben einer weiteren Untersuchung der Mechanismus hinter der Aktion der Stillstand suppressors sie identifiziert, dem Research-Team hofft, für die Anwendung dieser neuen Arzneimittel-Entdeckung Ansatz auf andere Krankheiten.
Neben Peterson, Assistant Professor of Medicine an der Harvard Medical School, dem Research-Team umfasst leitende Autor Mark Fishman, MD, ehemals Direktor des CVRC und Chef des MGH Kardiologie, heute Präsident der Novartis-Institut für Biomedizinische Forschung; Stanley Shaw, MD, PhD, Travis Peterson, David Mailand, MD, und Calum MacRae, MB, CHB, der MGH CVRC; Zhong Tao, PhD, der Vanderbilt School of Medicine, und Stuart Schreiber, PhD, vom Howard Hughes Medical Institute an der Harvard University . Die Forschung wurde unterstützt durch Zuschüsse aus dem National Institute of Health, die Ned Sahin Forschungsfonds zur Förderung Developmental Plasticity, und ein Forschungs-Vereinbarung mit Novartis Institut für biomedizinische Forschung.
Massachusetts General Hospital, in 1811, ist das Original und die größte Lehr-Krankenhaus der Harvard Medical School. Das MGH führt die größte Krankenhaus-Forschung-Programm in den Vereinigten Staaten, mit einem jährlichen Forschungsbudget von mehr als 400 Millionen US-Dollar und die wichtigsten Forschungseinrichtungen in der Aids-, Herz-Kreislauf-Forschung, Krebs, Haut-Biologie, medizinische Bildgebung, neurodegenerative Erkrankungen, Transplantation Biologie und photomedicine . Im Jahr 1994, MGH und Brigham and Women's Hospital haben sich zu Partners HealthCare System, eine integrierte Gesundheitsversorgung System bestehend aus den beiden akademischen medizinischen Zentren, Spezial-und kommunalen Krankenhäusern, Arzt, ein Netzwerk von Gruppen und nonacute home und Gesundheitswesen.
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