Ein Fehler, der in der Aktion der eine neu entdeckte Protein Mai spielen eine zentrale Rolle bei der Muskeldystrophie, eine Krankheit, der progressive Muskel-Degeneration mit nicht bekannt heilen.
Wissenschaftler am UCSF der Ernest Gallo Clinic Research Center und entdeckt in einem Tiermodell der Krankheit, dass in Zeiten intensiver Muskelaktivität, Muskeln bleiben gespannt zu lang und ausarten, wenn das Protein nicht für die Beförderung der Neurotransmitter Acetylcholin weg von der Nerven-Muskel-Synapse. Muskel-Degeneration ist das Markenzeichen von Muskeldystrophie, einer der häufigsten genetischen Krankheiten.
Die Studie wurde durchgeführt, in der Spulwurm, C. elegans, ein Tier, das nach frühen Hinweise auf die Rolle der eine Reihe wichtiger Moleküle im menschlichen Nervensystem. Die Forscher erwarten, dass das Protein, die sie zeigte, ist ein Acetylcholin-Transporter, spielt die gleiche Rolle in der Menschen wie in C. elegans, Identifizierung eines möglichen neuen Weg zur Behandlung von Muskeldystrophie.
Die Forschung wird in der 19. August Ausgabe der Zeitschrift Nature.
Normalerweise, einer Nervenzelle induziert einen Muskel Zelle zu Auftrags durch die Freigabe der Neurotransmitter Acetylcholin an der Synapse - der Kreuzung, wo die beiden Zellen treffen. Die Forscher haben die Spediteure für die meisten Neurotransmittern, wie Serotonin, Dopamin und Glutamat. Die Transporteure entfernen Neurotransmitter aus der Synapse, in der Tat, die ein "Aus"-Schalter auf den Neurotransmitter der potenten Wirkung. Man ging davon aus, dass die normalen enzymatischen Abbau von Acetylcholin war so effektiv, dass ein Transporter war nicht notwendig, um über Acetylcholin aus der Synapse. Aber die Wissenschaftler festgestellt, dass in Zeiten intensiver Muskelaktivität, ein Transportunternehmen muß klar Acetylcholin aus der Synapse.
"Entdecken Sie ein Transporter für Acetylcholin war eine Überraschung", sagte Steven McIntire, MD, PhD, UCSF Assistent Professor für Neurologie. "Identifikation einer Acetylcholin-Transporter bei Säugetieren könnte dazu führen, dass nützliche Therapeutika zur Behandlung neuromuskulärer Krankheiten sowie Erkrankungen des zentralen Nervensystems." McIntire ist ein Principal Investigator an der UCSF-verbundenen Gallo Klinik und Forschung Center, und ist Senior Autor über die Art Papier.
Transportunternehmer haben sich als wichtige Angriffspunkte für Arzneimittel, McIntire sagte. Prozac, zum Beispiel, moduliert, dass ein Transportunternehmer regelt Serotonin-Konzentration. Neben der Durchführung Nachrichten von Nervenzellen zu Muskelzellen, Acetylcholin löst die Kommunikation zwischen Nervenzellen im Gehirn, und engagiert sich direkt oder indirekt in vielen Krankheiten, einschließlich Alzheimer-und Krankheiten der peripheren Nerven. Entdeckung der Acetylcholin-Transporter könnte dazu führen, dass Therapien für einige dieser Krankheiten auf der Grundlage von Acetylcholin Ebenen zu verändern, sagte er.
Duchenne-Muskeldystrophie, die häufigste Form der Krankheit, vor allem Jungen - über ein in 3500 männlichen Geburten. Es beginnt typischerweise in der frühen Kindheit. Kinder oft Erfahrung Bein Schwäche, fallenden und progressiven Verlust von Bewegung, letztlich immer Rollstuhl-abhängig. Viele sterben in seinen späten Teenager-oder frühen zwanziger Jahren. Derzeit gibt es keine Heilung.
Wissenschaftler bereits wusste, dass Muskeldystrophie Ergebnisse von genetischen Defekte in Komponenten eines Netzwerks von Proteinen, bekannt als das Dystrophin-Glycoprotein-Komplex (DGC), dass sich durch das gesamte Muskel-Zell-Membran, die Verknüpfung der Rahmen innerhalb der Zelle in die Region außerhalb des Zelle. Der Komplex befindet sich in C. elegans, in Mäusen und im Menschen. In jeder Art, Fehler in den komplexen kann dazu führen, dass Muskel-Degeneration, aber die genaue Rolle der komplexen Krankheit in noch nicht klar.
In einer genetischen Bildschirm, der 12 Wissenschaftler identifizierten Mutationen, die zu Mängeln in der "Coordinated Bewegung ebenso wie die in C. elegans DGC Mutanten - ein Modell für den menschlichen Muskeldystrophie. Während sieben der Mutanten mit defekten DGC-Funktion, fünf andere aus Variationen in einem zuvor nicht identifizierten Gen. Das Team geklonten dieses Gens, SNF-6, und festgestellt, dass seine Sequenz wurde ähnlich wie Gene in eine Familie von Säugetieren Neurotransmitter-Transportern. Da Analysen von Mutanten angegebenen Mängel in der Tätigkeit Acetylcholin, sie getestet, ob die Expression gebrachten Proteine, SNF-6, Transporte Acetylcholin in Säugetierzellen in Kultur gewachsen. Sie fanden heraus, dass es in der Tat ein Acetylcholin-Transporter.
Das Team verwendet Fluoreszenz-Techniken, um festzustellen, dass die Verteilung der SNF-6 wurde geändert in DGC Mutanten. Sie fanden heraus, dass die DGC, eingebettet in die Muskel-Zell-Membran ist, wird die Neurotransmitter-Transporter an der neuromuskulären Synapse. In dieser Lage, die Transporter zur Verfügung steht, um über Acetylcholin.
Weitere Studien bestätigt, dass bei der Acetylcholin-Transporter-Funktion gestört ist, unabhängig davon, ob durch Mängel in der DGC Protein-Komplex, der behauptet, der Transportunternehmer, oder durch genetische Defekte in den Transporter selbst, das Ergebnis ist im Muskel-Degeneration typisch für Muskeldystrophie.
"Wir hoffen, dass diese Ergebnisse wird letztlich dazu führen, dass eine wirksame Behandlung für gemeinsame Formen der Muskeldystrophie," sagte McIntire.
Lead-Autor über die Art Papier ist Hongkyun Kim, PhD, ein Postdoc-Wissenschaftlerin in McIntire's Lab. Co-Autoren sind Matthew J. Rogers, BS, wissenschaftlicher Mitarbeiter im Labor; und Janet E. Richmond, PhD, Assistant Professor für Biologie an der Universität von Illinois in Chicago.
Die Forschung wurde zum Teil durch die Muscular Dystrophy Association, USA.
Kontakt: Wallace Ravven
wravven@pubaff.ucsf.edu
415-476-2557
University of California - San Francisco