Obwohl Glivec hat gezeigt, "Wunder-drug"-Funktionen für die Behandlung von chronisch myeloische Leukämie und anderen Krebsarten, Erfahrung in der Behandlung von Patienten hat ergeben, einige Mängel auf. In einigen Fällen haben Patienten unterzogen Rückfall nach Gebäude eine Resistenz gegen das Medikament. Für andere mit fortgeschrittener Krankheit, das Medikament ist nicht zu dauerhaften Entlastungen.
Allerdings ist eine molekulare Verständnis der Widerstand hat sich rasch zu einer neuen Generation von Medikamenten, die sich als wirksamer als Glivec.
Zwei Studien, die hier auf der 96. Jahrestagung der American Association for Cancer Research berichten, dass eine neue Verbindung, bekannt als AMN107, vielleicht eines Tages ein potenter Alternative für die Behandlung von Patienten mit Glivec erworbenen Resistenz und andere mit fortgeschrittener CML.
Wie ursprünglich konzipiert, Glivec in CML-Patienten durch gezielte Ausschalten von Bcr-Abl, die abnorme Tyrosinkinase - Protein, das rasche Wachstum der Auslöser leukämischen Zellen. Glivec wurde als das erste zugelassene Medikament zur Hemmung der direkt Aktivität eines Enzyms bekannt ist, dass unkontrollierte Zellwachstum, und es wurde sehr erfolgreich für viele Patienten.
Wissenschaftler bald erkannt, dass einige Patienten Mutationen in der Bcr-Abl-Protein, drastisch verringern Glivec die Wirksamkeit.
AMN107 enthält Versprechen für die Behandlung von Glivec-Resistant Leukämie Nach Oregon Wissenschaftler: Abstract 5282
Um Widerstände gegen Glivec, die Wissenschaftler sind die Entwicklung neuer Verbindungen enger zu binden, dass die beabsichtigte Ziel, die Bcr-Abl-Protein. Ein solches Medikament ist Kandidat AMN107, synthetisiert von Novartis Pharma in Basel, Schweiz, und zeichnet sich in Zusammenarbeit mit den Ermittlern in der Dana Farber Cancer Institute.
Im Wesentlichen, AMN107 behält die Hälfte der chemischen Make-up von Glivec, während die andere Hälfte wurde entwickelt, um eine engere Verbindung die Bcr-Abl, wodurch Potenz und potenziell Überwindung des Widerstandes durch Mutationen in Bcr-Abl.
Als Test, Wissenschaftler an der Oregon Health and Science University in Portland im Vergleich der Wirksamkeit des neuen Mittels gegen Glivec mit einer Gruppe von Zelllinien Ausdruck 16 verschiedene Glivec-resistenten, mutierten Versionen von Bcr-Abl.
Ihre Ergebnisse, die in den AACR Annual Meeting, zeigte, dass AMN107 war mindestens 20-mal stärker als Gleevec gegen die meisten der resistenten Mutanten.
"Unsere Ergebnisse zeigen, dass 15 der 16 Mutanten würde vorhergesagt werden gebeten, AMN107, während eine Mutante bleibt unempfindlich, die eine andere, noch unbekannte, Inhibitor ", sagte Thomas O'Hare, ein Spezialist in der Forschung Glivec Pionier Brian Druker Labor an der Oregon Health and Science University Cancer Institute.
"Diese Daten deuten darauf hin, dass AMN107 ist eine sehr aktive Hemmer von Bcr-Abl, die möglicherweise klinischen Nutzen bei Patienten mit Glivec-refraktären CML.
"In dieser Studie haben wir auch die anderen führenden klinischen Kandidaten für die Behandlung von Glivec-refraktären CML, eine Bristol-Myers Squibb nennt BMS-354825. Die Ergebnisse waren ebenso beeindruckend.
"Das ist eine gute Nachricht für die Patienten. Wir glauben, dass mit mehrere sichere und wirksame Arzneimittel zur Verfügung ist der Schlüssel zur Kontrolle der erworbene Resistenzen in CML. "
AMN107 rettet Glivec-resistenten Patienten in der klinischen Prüfung beteiligten Forscher auf UT MD Anderson: Abstract 3971
AMN107 scheint effektiv Rettung von Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie (CML), die nicht auf gezielte Therapie mit Glivec nach den Forschern von der University of Texas MD Anderson Cancer Center.
Die Forscher berichten, dass mehr als 70 Prozent der modernen CML-Patienten in einer internationalen Studie haben gezeigt, eine Antwort auf die Droge, AMN107, und dass die Patienten mit der frühe Form der Krankheit haben bei einer Rate von mehr als 90 Prozent.
"Wenn Sie die Pille nehmen und Menschen retten, die nicht den aktuellen Standard der Behandlung, das ist bemerkenswert", sagt die Studie Führer, Francis Giles, MD, Professor der Medizin in der Abteilung für Leukämie bei MD Anderson Cancer Center. Der Studie, die Forscher und Patienten an der Universität Frankfurt in Deutschland, ist noch nicht abgeschlossen.
Die Forscher weisen darauf hin, dass die Reaktion in mehr als 100 Patienten in die klinische Prüfung zu Tag weiter zu verbessern, Dosen sind so schnell gestiegen. Die ersten Patienten begannen die Behandlung mit 50 mg, aber jetzt sind alle unter 400 mg zweimal am Tag "und wir haben sicherlich nicht zu einer Dosis-limitierenden Toxizität", sagt Giles. "Das Medikament ist sehr sicher, und wir sind , eine Antwort, die täglich verbessert. "
Giles betont, dass die "große Mehrheit" der CML-Patienten nicht sehr gut auf Glivec, und dass AMN107 wurde zur Behandlung der 10 Prozent der Patienten, die nicht reagieren, und zwar entweder aufgrund einer Mutation bekannt, dass Glivec nicht behandeln, oder weil der Krebs hat einen Punkt erreicht, wo andere Mutationen in der Krebs auftreten.
Er fügt jedoch hinzu, dass MD Anderson Cancer Center wird in Kürze eine Reihe von Studien, Tests Verwendung von AMN107 als erste Therapie bei CML-Patienten, unabhängig davon, ob sie über die frühen chronischen Phase, Erweitert "beschleunigte" und Terminal "Blast" Stufen der Krankheit.
"Wir sind nicht nach zu ersetzen Einsatz von Glivec, sondern um zu sehen, wie AMN107 kann sich in der Behandlung Bild", sagt Giles. "Mein Vermutung ist, dass die Patienten profitieren von beiden Agenten. "Die Studie wird von Novartis, die beide Hersteller AMN107 und Glivec. Giles präsentiert erste Ergebnisse der Therapie in einer weniger Anzahl von Patienten im Dezember letzten Jahres auf der Hauptversammlung der American Society of Hematology.
AMN107 ist eine Verfeinerung von Glivec bindet, weil sie stärker auf die Bcr-Abl-Enzym, schiebt Knochenmark-Stammzellen kontinuierlich zu wachsen. Der neue Agent auch Schlösser auf Glivec-resistenten, mutierte Versionen von Bcr-Abl, die Ursache des Widerstands in Glivec einige Nutzer, sagt Giles. Aber die Studie zeigt auch, dass nicht alle Patienten, vor allem in den weiter fortgeschrittenen Phasen, von AMN107, wahrscheinlich, weil sie haben neue Mutationen, sagt er.
Das hohe Niveau der Antworten gesehen auf dem neuesten Stand sind als hämatologische, die definiert ist als eine Rückkehr zu normalen Blut zählt, aber immer mehr "zytogenetischen"-Antworten sind auch zu sehen, die die Beseitigung von Zellen mit der so genannten Philadelphia-Chromosom, die die Krebs verursachende Bcr-Abl-Kinase. Die Forscher sind auch die Überwachung der Zahl der "Molekulare wichtigsten Antworten", definiert als eine vollständige Fehlen aller molekularen Anomalien und eine Rückkehr zu einem normalen Status. "Wir beginnen jetzt, um zu sehen, die Zahl der zytogenetischen Reaktionen klettern, als auch großen molekularen Reaktionen", sagt Giles.
Er fügte hinzu, dass den möglichen Erfolg von AMN107 eine "phänomenale Rate" der Entwicklung von Arzneimitteln seit Glivec wurde im Jahr 1999. "Wir waren in der Lage, die Kenntnisse, wie Glivec wirkt - wo genau es bindet an Bcr-Abl - und optimieren sie werden so viel wie 30 bis 100-mal stärker. "
Er stellt auch eine neue Ära der medizinischen Behandlung ", in denen die Integration von präklinischen und klinischen Forschern Onkologen ist nahtlos ", sagt Giles." Ich arbeite nicht in einem Labor. Ich verbringe meine Zeit mit allen Patienten. Aber Ärzte sind jetzt mit molekularer Endpunkte jeden Tag und in jeder Hinsicht unsere Therapie und Protokolle zu entwickeln. Es ist unglaublich spannend. "
Founded in 1907, der American Association for Cancer Research ist ein Berufsverband von mehr als 24000 Labor, translationale und klinische Wissenschaftler, die in allen Bereichen der Krebsforschung in den Vereinigten Staaten und in mehr als 60 anderen Ländern. AACR-Mission ist es, die Prävention und Heilung von Krebs durch Forschungs-, Bildungs-, Kommunikations-und Interessenvertretung. Die wichtigsten Aktivitäten gehören die Veröffentlichung von fünf großen wissenschaftlichen Zeitschriften: Cancer Research; Clinical Cancer Research, Molecular Cancer Therapeutics; Molecular Cancer Research; und Krebs Epidemiology, Biomarkers & Prävention. AACR der Hauptversammlung mehr als 15000 Teilnehmer, die sich neue und wichtige Entdeckungen in der Krebs Bereich. Spezial-Sitzungen, die das ganze Jahr über, sich auf die neuesten Entwicklungen in allen Bereichen der Krebsforschung.
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