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Washington University School of Medicine
St. Louis (USA) - Durch die Nutzung von Techniken entwickelt, bei der Suche nach der Alzheimer-Behandlungen, ein Team von Forschern hat entdeckt, dass ein Molekül namens Notch ist von wesentlicher Bedeutung für die Entwicklung der kritischen Nierenzellen.
Die Studie, veröffentlicht online und in der 15. Oktober Ausgabe der Zeitschrift Entwicklung, bietet wichtige Informationen über Nieren-Entwicklung haben könnte Folgen für die Geweberegeneration.
"Tissue Transplantation ist fantastisch, aber es wäre so viel besser, wenn wir könnten, anstatt die Organe eines Patienten aus den eigenen Zellen," sagt Ermittler führen Raphael Kopan, Ph.D., Associate Professor der Medizin und der Molekularbiologie und Pharmakologie an der Washington University School of Medicine in St. Louis.
"Bevor wir können tatsächlich Trick in Zellen zu tun, was wir wollen, dass sie brauchen wir wirklich zu verstehen, jedes Detail darüber, wie die Orgel ist, zusammen."
Durch die Verwendung einer Antikörper, die speziell identifiziert die aktive Form von Notch, Kopan die Gruppe festgestellt, dass das Protein ist sehr aktiv in der Niere zu einem früheren Zeitpunkt als bisher angenommen.
So dass sie sich mit Nieren-Entwicklung Experte Jeffrey H. Miner, Ph.D., Associate Professor der Medizin und der Zellbiologie und Physiologie, zu untersuchen.
Erste, wenn auch, hatten sie zur Lösung eines methodischen Rätsel: Wie schätzen Sie die Wirkung von Notch in der Niere, wenn die Tiere ohne Notch sterben, bevor die Nieren beginnt zu bilden?
Die Antwort kam aus einem ganz anderen Bereich: die Alzheimer-Krankheit. In 2001, Kopan Team entdeckte, dass eine Gruppe von potenziellen Alzheimer-Medikamente hemmen, dass ein Protein namens komplexen gamma-Sekretase auch mit Notch.
Für klinische Zwecke, die Drogen haben seither verfeinert, um ihre potenziell gefährlichen Auswirkungen auf die Notch. Aber Drogen, stark hemmen dieses Protein sind ideal für das Studium ihrer Tätigkeit in Labortieren.
"Wir nutzten die Entwicklungen in verschiedenen Bereichen zu ermöglichen uns, dies zu tun Analyze", sagt Kopan. "Ohne die Zusammenarbeit und die Kombination unserer Kenntnisse, würden wir nicht in der Lage gewesen zur Durchführung dieser Studie."
Das Team entfernt beide Nieren von normalen Mäusen während der frühen Entwicklung und platziert sie in Orgel Kultur. Sie behandelt ein Nieren aus jeder Maus mit einem gamma-Sekretase-Hemmer und zeigte, dass dieser Prozess verhindert alle Notch Signaling. Die zweite Niere aus jedes Tier wurde für den Vergleich herangezogen.
Nach drei Tagen nach der Behandlung mit dem Hemmstoff gab es weniger und weniger entwickelten röhrenförmige Strukturen in den behandelten im Vergleich zu den unbehandelten Nieren.
Diese Unterschiede noch ausgeprägter wurde nach fünf Tagen nach der Behandlung: Rohre in unbehandeltem Gewebe verzweigte durchschnittlich 10-mal und die Spitzen der Zweige hatte diese konsequente, kleinen Durchmessern; Rohre in behandelten Gewebe nur verzweigte einem Maximum von acht mal und ihre Filialen wurden mehr unregelmäßig geprägt.
Für den größten Teil der behandelten Zellen erfolgreich durch die erste Stufe der Entwicklung, in dem sie sich aus embryonalen, Vorläufer-Zellen in Epithelzellen, die die Auskleidung der Orgel. Aber die am stärksten Anomalien in der nächsten Stufe der Entwicklung, in dem die Zellen stärker spezialisiert.
Urin wird in der Niere der funktionalen Einheiten, genannt Nephrone. Innerhalb jeder Nephron gibt verschiedene Strukturen, einschließlich einer langen, gewundenen Rohr genannt proximalen Tubulus und Tintenfisch-förmige Zellen genannt Podozyten, dass wickeln ihre "Füße" rund um Blutgefäße.
Nach zwei Tagen nach der Behandlung mit dem Gamma-Sekretase-Hemmer, weder Podozyten noch proximalen Tubulus Zellen gebildet. Ein weiterer Nephrone Struktur, die distalen Tubulus, wurde nicht gestört werden.
"Die aufregensten Erkenntnis war, dass Notch Signaling scheint zu sagen, einige Zellen zu Podozyten aus einer Masse von nicht-spezialisierten epithelialen Zellen," sagt Miner. "Dies zeigt, dass Notch beteiligt ist in einem früheren Stadium der Entwicklung podocyte als jeder andere Faktor, der ermittelt worden, so weit."
Noch mehr überrascht war, dass das Gewebe verloren die Fähigkeit zur Bildung Podozyten nach einer gewissen Zeit. Wenn Notch Signaling wieder aufgenommen, nachdem zwei Tage, Podozyten wieder. Aber wenn es nicht wieder bis drei Tage oder mehr, die Zellen statt entwickelte sich diejenigen, die aus den proximalen Tubulus.
"Es ist so, als ob die Zelle sagen können, Zeit," Kopan erklärt. "Nach drei oder vier Tage ohne Notch Signaling, realisiert wird es nie zu einem podocyte und beschließt, auf das nächste Signal erhält sie."
Weiter, das Team hofft, weiter zu differenzieren die Rolle der Notch in Bildung der einzelnen Komponenten der Nephrone, und zur Bestimmung der spezifischen Gene, die für diese spezielle Entwicklungs-Weg.
Cheng HT, Miner JH, Lin MH, Tansey, MG, Roth K, Kopan R. g-Sekretase-Aktivität ist entbehrlich für mesenchyme-to-Epithel Übergang, sondern für podoctye und proximalen Tubulus Bildung in den Entwicklungsländern Maus Niere. Entwicklung, vol. 130, pp. 5031-5042, Oct 15, 2003.
Finanzierung durch die National Institutes of Health, die Alzheimer's Association, die Zenith Award, der American Heart Association und der March of Dimes unterstützt diese Forschung.
Die Vollzeit-und Freiwilligen Fakultät der Washington University School of Medicine sind die Ärzte und Chirurgen von Barnes-jüdische und St. Louis Children's Krankenhäusern. Die Schule der Medizin ist einer der führenden medizinischen Forschung, Lehre und Patienten-Versorgung Institutionen in der Nation. Durch seine Partnerschaften mit Barnes-jüdische und St. Louis Children's Krankenhäusern, die School of Medicine steht im Zusammenhang mit BJC HealthCare.