Eine neue Studie unter Leitung von Ermittlern auf Diakonisse Beth Israel Medical Center (BIDMC) identifiziert eine zweite Mutation in einem Gen im Zusammenhang mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom-(NSCLC), eine Entdeckung, die dabei hilft zu erklären, warum NSCLC Tumoren resistent zu Behandlung mit der Krebs-Therapie gefitinib (Iressa).
Die Ergebnisse, die in der 24. Februar 2005 Ausgabe des New England Journal of Medicine (NEJM), könnte dazu beitragen, dazu führen, dass die Entwicklung der zweiten Generation Drogen-Hemmer zur Behandlung von NSCLC, die für rund 85 Prozent der alle Fälle und Lungenkrebs ist die häufigste Todesursache durch Krebs in den USA bei den Männern und Frauen.
Einer von einer neuen Generation von Krebs-Therapien, die durch Unterbrechung der spezifische molekulare Ziel für die Förderung der Tumorwachstum, gefitinib Handlungen auf der Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor-Protein (EGFR), um die Ausbreitung von Krebs Zellen. Im Jahr 2003, es wurde von der US Food and Drug Administration zur Behandlung des NSCLC.
Klinische Anwendungen der das neue Medikament zunächst ergab sehr gute Ergebnisse, mit etwa 10 Prozent der Patienten Erleben komplette Remission der Erkrankung. Zwei getrennte Studien veröffentlicht im letzten Jahr in NEJM und Wissenschaft bot eine Erklärung dafür, wie dies geschieht, was darauf hindeutet, dass eine Mutation im EGFR-Gen dieser Personen wurde durch ihre Krebszellen zu abnormalen Versionen von Wachstum Signale genannten Tyrosinkinasen. Unter diesen Patienten, gefitinib Werke von behaglich Einbau in die Tasche Aktivierung des Proteins wie ein Schlüssel in ein Schlüsselloch, blockiert das Wachstum und damit Signale entziehen sich die Krebszellen der Reize sie brauchen, um zu überleben und sich vermehren.
Trotz der ersten Erfolge der Therapie, Patienten zwangsläufig einen Rückfall erlitten und ihre Tumoren zu wachsen erneut.
"Es hat sich gezeigt, dass die Tumoren in dieser Patienten hatten einen Weg gefunden zu umgehen, die Auswirkungen der gefitinib", erklärt die Studie das letzte Autor Balazs Halmos, MD, ein Arzt-Wissenschaftler früher auf und BIDMC derzeit mit dem Irland Cancer Center, Universität Krankenhäuser in Cleveland. Um detemine, wenn dies tatsächlich der Fall war, Halmos eine 71-Jahre alten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC denen er die Behandlung auf BIDMC, und hatte vor kurzem Rückfall nach zwei Jahren der komplette Remission während der gefitinib Therapie.
Hypothesizing, dass der Rückfall wurden, ist möglicherweise auf eine andere Mutation im EGFR-Gen, das Krebs-Zellen zu werden resistent gegen das Medikament, Halmos, zusammen mit dem Studium der entsprechenden Autor Daniel Tenen, MD, Molekularbiologe in der Abteilung für Hämatologie / Onkologie am BIDMC, und Susumu Kobayashi, MD, PhD, ein Arzt-Wissenschaftler in Tenen Labor, erhalten eine zweite Biopsie des Tumors und resequenced die EGFR-Tyrosin-Kinase-Domäne.
Ihre Studien bestätigt die Existenz einer zweiten Mutation, und die Einarbeitung von dieser Mutation in Zellen-Test gemacht werden resistent gegen gefitinib in vitro. Eine weitere Analyse ergab, dass die neu entdeckte Mutation wurde die Änderung gefitinib Drogen-bindende Tasche und damit die Änderung der "Schlüsselloch", so dass die "Schlüssel" - gefitinib - nicht mehr passen.
"Die Entwicklung einer zweiten Mutation deutet darauf hin, dass die Tumorzellen bleiben auf eine aktive EGFR Weg für ihre Verbreitung ", erklärt Tenen, die ist auch ein Professor der Medizin an der Harvard Medical School." Dies spiegelt die Situation , die sich in den letzten Jahren bei Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie und gastrointestinalen Stromatumoren Tumoren, die wurden mit Imatinib behandelt [Glivec]. "In den Fällen, fügt er hinzu, die Identifizierung von Mechanismen der Resistenz geholfen dazu führen, dass die Entwicklung der zweiten Generation Inhibitor Drogen derzeit klinisch getestet.
Und in der Tat, je nach Studie Co-Autor Bruce Johnson, MD, Direktor des Dana-Farber/Harvard Lung Cancer Center-Programm, klinische Prüfärzte sind bereits in diese Richtung bewegt.
"Unsere ersten Ergebnisse haben zu ermutigenden Ergebnissen, wobei gegen Drogen, die möglicherweise umgehen, diese Methode der Widerstand ", sagt Johnson." Wir sind jetzt in den Prozess der Planung klinischer Studien zur Erprobung neuer EGFR-Inhibitor-Verbindungen in Lungen-Krebs-Patienten, deren Tumoren haben sich gegen gefitinib. "
Die Ergebnisse können auch dazu führen, dass neue diagnostische Methoden.
"Ich glaube, dass Ergebnisse wie diese werden schnell die Verwendung von molekularen Onkologie für die tägliche Praxis", sagt Tenen. "Analog die Art und Weise, dass Antibiotika und antivirale angehen kann ausgewählt werden heute auf der Grundlage der Ergebnisse der mikrobiologischen Prüfung, ich kann sich vorstellen eine Zeit, in die Zukunft, wenn molekulare Monitoring für Mutationen und Drogen untersucht werden basierend auf diese Ergebnisse. "
Zusätzlich zu Halmos, Tenen, Kobayashi und Johnson, Studie Koautoren sind BIDMC Ermittler Olivier Kocher, MD, PhD, und Tajhal Dayaram, BA und Dana-Farber Cancer Institute Ermittler Titus Boggon, PhD, Michael Eck, MD, PhD, Pasi Janne, MD, PhD, und Matthew Meyerson, MD, PhD.
Diese Studie wurde finanziert durch Zuschüsse von den National Institutes of Health und der Dana-Farber/Harvard Cancer Center Lung Cancer Sporenminen Programm.
Diakonisse Beth Israel Medical Center ist eine Patientenversorgung, Lehre und Forschung Tochtergesellschaft der Harvard Medical School, und Reihen dritte National Institutes of Health Finanzierung unter unabhängigen Krankenhäusern bundesweit. BIDMC ist klinisch in Verbindung mit die Joslin Diabetes Center und ist ein Forschungs-Partner von Dana-Farber/Harvard Cancer Care Center. BIDMC ist die offizielle Krankenhaus der Boston Red Sox. Für weitere Informationen, besuchen Sie http://www.bidmc.harvard.edu.
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