Genetisch veränderte Mäuse helfen UM Wissenschaftler entschlüsseln Signale, die Trigger-Magenkrebs beim Menschen -
Wenn es darum geht, Magenkrebs, zu wenig Magensäure kann genauso gefährlich wie zu viel, so die Wissenschaftler an der University of Michigan Medical School. Beide Extreme schaffen, entzündliche Veränderungen der Magenschleimhaut und eine sogenannte chronische atrophische Gastritis, die im Laufe der Zeit führt oft zu Krebs.
In der Forschung veröffentlicht in der 31. März Frage der Oncogene, UM Wissenschaftler gezeigt, dass chronische Gastritis Fortschreiten zu Magenkrebs bei Mäusen mit ungewöhnlich niedrigen gastrin - ein Hormon, dass stimuliert die Magenschleimhaut Zellen genannt parietal Zellen sezernieren Salzsäure. Andere Forscher haben gezeigt, dass über-Produktion von gastrin bei Mäusen stimuliert unkontrollierten Wachstum von Zellen in der Magenschleimhaut und der Entwicklung von Tumoren des Magens.
Die meisten Ärzte sind sich der Zusammenhang zwischen chronischen Entzündungen und Magenkrebs. Sie wissen auch, dass Infektion mit einem Bakterium namens Helicobacter pylori, wenn sie unbehandelt, kann dazu führen, dass Magenkrebs. Aber die Tatsache, dass geringer als normal Säure auslösen kann präkanzeröse Veränderungen in der Magenschleimhaut ist nicht bekannt.
"Unsere Studie zeigt, dass die Entzündung, unabhängig von der Ursache, ist der Schlüssel für die Entwicklung von Magenkrebs", sagt Juanita L. Kaufmann, MD, Ph.D., ein UM Professor für Innere Medizin und der molekularen und integrativen Physiologie. "Wir sind zu finden , dass es viele Mechanismen, zusätzlich zu gastrin Hypersekretion und H. pylori-Infektion, die in der Lage die Produktion der chronisch-entzündlichen Veränderungen, die zu Krebs. "
Die meisten Krebsarten sind Magen-Adenokarzinome, dh sie entwickeln sich in Epithelzellen Futter den Magen. Die American Cancer Gesellschaft schätzt, dass im 2005 wird es 21.860 neue Fälle von Magenkrebs in den Vereinigten Staaten und 11.550 Todesfälle durch die Krankheit.
"Es ist eine ziemlich tödliche Art von Krebs und schwierig zu behandeln, vor allem im fortgeschrittenen Stadium", so Merchant. "Unser Ziel ist die Ermittlung der genetischen und molekularen Veränderungen, die auftreten, früh - zum Beispiel, während der entzündlichen Prozess vor Krebs entwickelt - und dann sehen, ob es möglich ist, um diese Änderungen. "
Merchant seit Jahren Studium präkanzeröse physikalischen und molekularen Veränderungen in Epithelzellen Futter den Magen Wand. Nun, sie hat ein neues Forschungs-Partner - eine Reihe von gentechnisch veränderten Mäusen, dass absondern ungewöhnlich geringe Mengen an Salzsäure, weil sie nicht über die Gen für die Produktion gastrin. Die Mäuse wurden im Labor von Linda C. Samuelson, Ph.D., Professor für Molekular-und integrative Physiologie in der UM Medical School.
Die gastrin-defizienten Mäusen sind besonders wertvoll, weil das Fortschreiten der Zelle Veränderungen, die zu Magenkrebs in diesen Mäusen beobachteten Veränderungen Spiele in der Entwicklung der menschlichen Magenkrebs. In beiden Arten, der Prozess beginnt mit chronischen Gastritis, die dazu führen, dass Atrophie der Magenschleimhaut, gefolgt von anormalen Gewebe Veränderungen und schließlich die Entwicklung von malignen Zellen.
"Jetzt haben wir ein Maus-Modell, das wir benutzen können, um zu isolieren, die verschiedenen genetischen Schritte in der Human-Magenkrebs", sagt Händler. "Wir haben bestimmte molekulare Veränderungen und sind in den Prozess der Prüfung dieser Moleküle zu sehen, wie jeder trägt zur die Umwandlung der normalen Schleimhaut in Magenkrebs. "
Drei Gene von besonderem Interesse sind RUNX3, TFF1 und STAT3, nach Yana Zavros, Ph.D., ein UM Forschung Ermittler und erste Autor des Oncogene Papier. "RUNX3 ist ein Magen-spezifische Tumor Suppressor-Gens, dessen Streichung an Mäusen wurde gezeigt, in Magenkrebs, "Zavros erklärt." TFF1 zu haben scheint eine schützende Wirkung auf die Magenschleimhaut. STAT3 ist ein Gen, das vermittelt entzündliche Signale und wurde im Zusammenhang mit der Entwicklung von Krebs.
"Wir sind besonders interessiert an RUNX3, weil seine Tätigkeit wird unterdrückt in der Maus und der menschlichen Magen-Krebs," Zavros fügt hinzu. "Andere Forscher haben gezeigt, dass RUNX3 stimuliert Apoptose oder programmierter Zelltod. Wir hoffen, um zu erfahren, wie die entzündliche Prozess unterdrückt dieser kritischen Gen, und in der Folge unterdrückt Apoptose, wie gut. "
Merchant und Zavros glauben, dass Unterdrückung von RUNX3 der Apoptose-stimulierende Signal Mai werden der Schlüssel zur Entwicklung einer Magen - Krebs, zumindest in den antrum. Sie untersucht, Magen-Gewebe von Mäusen in ihre Studie mit ein Assay genannte TUNEL, die erkennt Zellen in den Prozess der in der Apoptose.
"Wir haben festgestellt, markante Unterschiede in der Apoptose von Zellen parietal in den Fundus, oder oberen Bereich des Magens, im Vergleich zu den antrum, wenn die Tumore wurden entwickelt ", sagt Händler." Die antrums wir studiert hatte eine 50-Prozent auf 75-Prozent Rückgang in der Zelle Sterblichkeitsrate. Preise von Zellwachstum und Reproduktion wurden etwa die gleiche in beiden Magen Kompartimente.
"Wir denken, dass Magenkrebs, zumindest in den antrum, zu sein scheint, die durch Unterdrückung der normalen Rate von Apoptose, nicht von wild wachsenden Zellen außer Kontrolle geraten ", sagt Händler." Das ist eine Frage werden wir in mehr Tiefe als unsere Forschung geht weiter. "
Merchant's Studie wurde gefördert durch das Nationale Institut für Diabetes und Magen-Darm-und Nierenerkrankungen (NIDDK) und der Michigan Magen-Darm-Peptid-Research Center.
Andere UM Mitarbeiter in die Studie einbezogen Kathryn Eaton, DVM, Ph.D., Associate Professor für Labor-Tier Medizin; Forschungsstipendiaten Weiqun Kang und Sivaprakash Rathinavelu, Ph.D., John Y. Kao, MD, Ausbilder in der Gastroenterologie; und Vinay Katukuri, M.D., Gastwissenschaftler.
Zitat: Oncogene: 31. März 2005, 24 (14) pp. 2354-2366
Redaktion: A. Jpg Bild, das zeigt, ein Magen-Tumor von einer Maus in der UM-Studie ist auf Anfrage erhältlich.
Kontakt: Sally Pobojewski
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