Muskeldystrophie ist eine Gruppe von genetischen Erkrankungen zeichnen sich durch progressive Muskel-Degeneration. Arbeiten mit Mäusen mit einer Art der Krankheit, Forscher haben festgestellt, dass zum Ausdruck bringen, dass ein Enzym misst Zuckermoleküle zu einem Eiweißgehalt von wesentlicher Bedeutung für die ordnungsgemäße Muskel-Struktur, können sie wieder normale Muskelfunktion.
Interessant ist, dass die Wissenschaftler fanden Hinweise auf ähnliche Leistungen, wenn sie zum Ausdruck gebracht das Protein, das so groß ist, in den Zellen von Patienten mit ähnlichen Arten von Muskeldystrophien mit unterschiedlichen Gen-Defekte, was darauf hindeutet, dass dieser Ansatz Mai haben klinische Vorteile für die Patienten mit den schwächenden Krankheit.
Die Studie unter der Leitung von Howard Hughes Medical Institute Investigator Kevin S. Campbell an der Universität von Iowa College of Medicine, wurde online veröffentlicht in der Zeitschrift Nature Medicine am 6. Juni 2004. Campbell's Co-Autoren auf dem Papier waren von der University of Iowa, der University of Toronto, der Universität Uppsala in Schweden, und das Nationale Zentrum für Neurologie und Psychiatrie in Tokio. Die Studie ergänzt die zusätzliche Arbeit von Campbell und Kollegen aus dem Scripps Research Institute in Kalifornien, California Pacific Medical Center Research Institute und der Universität Uppsala, die aufgeklärt die kritische Rolle der LARGE in der Verarbeitung eines Proteins, die zum Verlinken Muskelzellen an die Umgebung Matrix. Diese Arbeit wurde im Vorfeld ein Online-Veröffentlichung von Zell am 3. Juni 2004.
Muskeldystrophie ist eine Gruppe von genetischen Erkrankungen zeichnen sich durch progressive Muskel-Degeneration. Eine Teilmenge von Muskeldystrophien wurden vor kurzem im Zusammenhang mit Mutationen in einer Gruppe von Enzymen, die in Zucker hinzufügen, um die Muskel-Protein alpha-dystrogylcan, in einem Prozess bekannt als Glykosylierung. Ohne den beigefügten Zucker, alpha-dystroglycan nicht in der Lage ist für die Erfüllung seiner Funktion der Verknüpfung der internen Struktur-Proteine der Muskelzellen zu den umliegenden extrazellulären Matrix, die wesentliche strukturelle Unterstützung, die schützt die Membran von Muskel-Kontraktion-induzierten beschädigen.
Intensive Muskel-Aktivität, insbesondere in Kombination mit Stretching, wie Laufen oder Wandern Downhill hinunter Treppen, Plätze Stress auf eine Muskel-Zelle. Im normalen Muskel, den Zusammenhang zwischen Alpha-dystroglycan und die umliegenden Matrix schützt gegen diesen Stress. Nach Campbell, bei Patienten mit Muskeldystrophie das Fehlen dieser Link macht den Muskel viel mehr anfällig für Schäden.
"In den meisten Fällen, wenn ein normaler Mensch ging aus und lief 20 Meilen, die Muskulatur wird beschädigt. Musculus Aber die tatsächlich in der Lage ist selbst zu reparieren", sagte Campbell. "Doch Patienten mit Muskeldystrophie unterzogen diesem Prozess sehr viel schneller, und sie schließlich verlieren die Fähigkeit zu reparieren. Das ist, wenn sie schwach."
Defekte in Enzymen, dass die Übertragung von Zucker-Molekülen, bekannt als Glykosyltransferasen, wurden die in mindestens sechs verschiedene Arten von Muskeldystrophie, nach Campbell. Daher haben die Forscher die Frage, ob die Wiederherstellung glycosyltransferase Aktivität würde die korrekte Mängel in den Muskel. Um zu testen, diese Idee, sie verwendeten Mäuse, in denen das Gen für einen bestimmten glycosyltransferase bekannt, wie groß ist mutiert.
Mäuse ohne funktionale LARGE haben eine Art von Muskeldystrophie ähnlich wie bei einer Untergruppe von Patienten, und werden oft benutzt, als Modell für die Krankheit. In dieser Tiere, Alpha-dystroglycan fehlt ihr beigefügten Zucker und kann nicht binden an die extrazelluläre Matrix.
In der Arbeit beschrieben in der Zelle Veröffentlichung, Campbell und Kollegen identifiziert groß wie die kritische Enzym für die Einleitung von Alpha-dystroglycan Verarbeitung. Sie fanden heraus, ein LARGE Anerkennung Motiv in alpha-dystroglycan, und in der Folge gezeigt, dass ohne diese Anerkennung, alpha-dystroglycan ist nicht funktionsfähig in einen Muskel. Sie schlagen vor, dass die Interaktion zwischen den großen und den Alpha-dystroglycan ist ein entscheidender Faktor zur Erhaltung gesunder Muskeln.
Zur Erhöhung des Niveaus der in der GROSSE Mäuse, die Forscher Engineered ein Virus, der LARGE-Gen. Wenn sie injiziert das Virus direkt in die Muskeln von Mäusen, die ein paar Tage alt ist, die Muskelzellen produziert funktionelle LARGE Protein.
Sobald LARGE wurde in den Muskelzellen der Mäuse, die Gruppe untersucht die Auswirkungen, die dies auf den Muskel-Struktur und Funktion. Prüfung der Alpha-dystroglycan, stellten sie fest, dass es wurden glykosyliertes und konnte eine Bindung an die extrazelluläre Matrix, die Wiederherstellung der ordnungsgemäßen Verbindung zwischen den Muskel-Zelle und ihrer Umgebung. Wenn sie unter dem Mikroskop, den Muskel nicht die Eigenschaften, die mit dystrophischen Muskel-und stattdessen hatte das Erscheinungsbild der gesunden Gewebe. Wichtig ist, dass die Forscher auch festgestellt, dass der Ausdruck LARGE keine pathologischen Auswirkungen auf die normalen Muskelgewebe bei einer Injektion in gesunden Mäusen.
Die Forscher neben den Mäusen getestet, um festzustellen, ob die physiologischen Veränderungen gesehen mit großen Ausdruck übertragen funktionale Vorteile. Mäuse mit und ohne das übertragene Gen wurden ausgeübt, indem Sie abwärts auf einem Laufband, und die Forscher fanden heraus, dass die Muskeldystrophie Mäusen, die den LARGE-Gen hatte wesentlich weniger Muskel-Schäden.
Mit der ermutigenden Ergebnisse von der Maus-Experimente, die Forscher sich auf um zu testen, ob Zusatz von LARGE hätten ähnliche Wirkungen in den Zellen von Patienten mit Muskeldystrophie. Zellen von Patienten mit drei verschiedenen Arten von Muskeldystrophie - Fukuyama kongenitale Muskeldystrophie, Muskel-Augen-Hirn-Krankheit, und Walker-Warburg-Syndrom - behandelt wurden mit dem Virus, das die LARGE Gen.
Tatsächlich ist der Zusatz von der LARGE-Gen hatte einen Effekt im menschlichen Zellen ähnlich wie bei Mäusen. Vor der Behandlung, alpha-dystroglycan in den Zellen hatte nicht die normalen Zucker Gruppen, aber Glykosylierung wurde wiederhergestellt, wenn der LARGE-Gen wurde zum Ausdruck gebracht.
"Was ist schön zu diesem ist, dass Zellen von Patienten, denen wir aufwachsen können im Labor, tatsächlich gezeigt, dass wir die richtigen Defekt in ihren Zellen mit großen," sagte Campbell. Auch wenn jeder der Zelltypen hatte eine Mutation in einem anderen Enzym, Glykosylierung ähnlich erhöht wie in allen drei, was darauf hindeutet, dass zunehmende LARGE Ebenen hilfreich sein könnten, unabhängig von der Art der glycosyltranferase mutiert in der Patienten-Zellen.
"Zumindest für alle die Glykosylierung im Zusammenhang mit Muskeldystrophien sind wir der Meinung, dass große Mai können die Wiederherstellung der Funktion von alpha-dystroglycan. Dies hat Potenzial für die Entwicklung einer Therapie für eine Gruppe von Muskeldystrophien. Wenn wir könnten mit einem Medikament, das würde die LARGE Aktivität, dann könnten wir möglicherweise den Fehler umgehen, dass die in diesen verschiedenen Formen der Muskeldystrophie, "Campbell zur Kenntnis genommen.
Er fügte hinzu, dass, obwohl es vielleicht auch möglich sein, nutzen Gentherapie zur Einführung der LARGE-Gen in Patienten ähnlich zu dem, was getan wurde in den Mäusen, gibt es noch viele Herausforderungen zu überwinden in der Verwaltung der Gentherapie, und eine pharmazeutische Ansatz Mai werden mehr angemessen.
Campbell stellte fest, dass die Forscher hatten beobachtet, dass auch im normalen Gewebe, LARGE erhöht die Bindung von alpha-dystroglycan der extrazellulären Matrix. Dies legt den Schluss nahe, dass große Mai können zur Verbesserung der Verbindung zwischen Muskelzellen und ihre Umgebung Matrix auch in Muskeldystrophien, die nicht durch Glykosylierung Mängel.
Die Howard Hughes Medical Institute wurde 1953 von der Aviator-Industriellen. HHMI's Hauptaufgabe ist die Durchführung von Grundlagenforschung der biomedizinischen Forschung, die sie führt in Zusammenarbeit mit mehr als 66 Universitäten, medizinische Zentren und andere Forschungseinrichtungen in den Vereinigten Staaten. Seine mehr als 300 Ermittler, zusammen mit einem wissenschaftlichen Mitarbeiter von mehr als 3000, Arbeit in diesen Institutionen in Hughes Labors. Das Institut hat auch einen philanthropischen Grants-Programm ist die Stärkung der naturwissenschaftlichen Bildung und Ausbildung, von der Grundschule durch Diplom-und medizinischen Schule. Darüber hinaus unterstützt die Arbeit der biomedizinischen Forscher in vielen Ländern rund um den Globus.
HHMI ist eins der größten philanthropies in der Welt, mit einer Dotierung von mehr als 12 Milliarden Dollar. Sie hat ihren Sitz in Chevy Chase, Maryland, vor den Toren Washington, DC
Kontakt: Jennifer Michalowski
michalow@hhmi.org
301-215-8576
Howard Hughes Medical Institute