Studie, die bei Hamster mit dem gleichen genetischen Defekt wie die menschliche Muskeldystrophie zeigt großes Versprechen für die Behandlung von erwachsenen Herzinsuffizienz.
University of Pittsburgh Ermittler haben zum ersten Mal verwendet Gentherapie erfolgreich zu behandeln, Herzinsuffizienz und anderen degenerativen Muskel-Probleme in ein Tier, das genetisch anfällig für eine menschliche Muskeldystrophie. Die Berichterstattung in den 25 Oktober-Ausgabe der Zeitschrift Circulation, die Autoren sagen, dass es sich hierbei um die erste erfolgreiche Versuch, eine therapeutische Gen in der gesamten Körper.
"Frühere Versuche bei einer systemischen Gentherapie für Muskel wurden nicht sehr effektiv, weil Blutgefäße Kapillaren handeln, ähnlich wie ein Moskitonetz, blockiert das Gen von Drogen Erreichen der Muskelzellen. Glücklicherweise fanden wir ein Virus ist, dass nur kleine und hinterhältig genug, um durch dieses Netz und das therapeutische Gen für beide Skelett-und Herz-Muskelzellen ", sagte führen Autor, Xiao Xiao, Ph.D., Associate Professor für Orthopädische Chirurgie an der University of Pittsburgh School of Medicine.
Das Virus, die von Dr. Xiao und seine Kollegen für die Bereitstellung der Korrektur-Gen ist bekannt als Adeno-assoziierten Virus, oder AAV, eine Klasse von relativ kleinen Viren, die nicht dazu führen, dass alle bekannten Krankheit. In früheren Studien, Dr. Xiao-Team gefunden, dass die direkte intramuskuläre Injektion von AAV wirksam war bei der Übertragung eines Gens in die Muskelzellen in einem relativ weiten Bereich rund um die Injektionsstelle. Allerdings, für Gen-Therapie Behandlungen, um erfolgreich zu sein, insbesondere für die Muskeldystrophien, wo viele Organe und Gewebe betroffen sind im ganzen Körper, intramuskulären Injektion ist nicht praktisch für die Bereitstellung Korrekturmaßnahmen ein Gen in den Körper der mehr als 600 Muskelgruppen.
Vor kurzem hat Dr. Xiao-Team gezeigt, dass eine Art von AAV, bekannt als AAV-8, ist besonders effizient bei der Durchdringung des Kapillar-Barriere, so dass es ein guter Kandidat für Ganzkörper-Gen Lieferung. In dieser Studie, die sie getestet AAV-8 in einem Tiermodell der menschlichen Muskeldystrophie genannte Teil Gürtel Muskeldystrophie, oder LGMD. In menschlichen LGMD, Fehler in einen Muskel Zelle Membran-Protein bekannt als Delta-Sarkoglykan führen zu schweren Schäden und Schwächen, um Muskeln, vor allem rund um die Hüften und Schultern - daher der Name "Teil Gürtel" - wie auch im Herzen. Wie Menschen, Hamster mit diesem delta-Sarkoglykan Gen-Defekt an einer schweren Muskel-Verschwendung und Schwäche und deutlich verkürzte Lebensdauer durch Herz-und Atemstillstand.
Nach der Injektion eine sehr hohe Dosis von AAV-8, die eine normale Kopie des Delta-Gen Sarkoglykan intravenös in 10-Tage-alt und Erwachsene LGMD Hamster, Dr. Xiao und seine Kollegen festgestellt, dass es war systemisch in Skelett-, Membran-und Herz-Muskelzellen in beiden Gruppen. Noch wichtiger ist, dass Herz-und Lungen-Muskelzellen in beiden Neugeborenen-und Erwachsenen-behandelten Hamster waren in der Lage zum Ausdruck bringen, die normale Protein fast ein Jahr später. Es gab dramatische biochemischen und strukturellen Verbesserungen in Muskelzellen in beiden Gruppen als gut.
Dies wurde begleitet von deutlich verbessert Skelett-und Herz-Muskel-Funktionen. Tatsächlich, die Neugeborenen-behandeltem Hamster hatte völlig normal Herzen bei der Prüfung auf acht und die Hälfte Monate nach der Gentherapie. Die erwachsenen Hamster auch gezeigt, signifikante Verbesserungen in Herzmuskel-Struktur. Im Gegensatz dazu, unbehandelte Hamster hatte schwere strukturelle und Gewebe Anomalien des Herzens zusätzlich zu den sekundären Symptome einer Herzinsuffizienz, wie Leber-Probleme, geschwollene Lunge und eine schwere Aufbau von Flüssigkeit in der Brust-und Peritonealdialyse Kavitäten.
Vielleicht noch eindrucksvoller war die Verbesserung der Ausdauer und die Lebensdauer der behandelten im Vergleich zu den unbehandelten Hamster. Die AAV-8-behandelten Hamster waren in der Lage, laufen die gleiche Strecke wie normale Hamster vor ermüdend und für viel länger als unbehandelte LGMD Hamster. Darüber hinaus werden alle von den unbehandelten Tieren LGMD starb an Herzversagen oder andere Komplikationen der Muskeldystrophie etwa 37 Wochen, während alle der AAV-8-behandelt LGMD Hamster überlebt jenseits der 48-wöchigen Dauer der Studie.
"Wenn wir das Experiment begann, erwarteten wir, dass die Behandlung wirksam sein würde. Aber wir nie gedacht, es wäre so effektiv, vor allem für den Schutz vor oder Umkehrung der Schäden an den Herzen, die durch diese Mutation und Verlängerung der Lebensdauer", erklärt Dr. Tong Zhu, MD, Ph.D., ein wissenschaftlicher Mitarbeiter in der Abteilung für Orthopädische Chirurgie und der erste Autor der Studie. "In der Tat, wenn dieser Studie hält bis in den menschlichen klinischen Studien, so kann sie haben tief greifende Folgen für die Behandlung von Herzinsuffizienz."
Dr. Xiao warnte jedoch, dass die menschliche klinische Studien mit dieser Therapie in Zukunft mit mehreren großen Herausforderungen. Linie ist, dass eine wirksame Behandlung erfordert die Injektion von einer großen Menge des Virus, so gibt es genug, um jeden Muskel-Zelle. Da 30 Prozent bis 40 Prozent der Bevölkerung hat Antikörper für die menschliche AAVs, es gibt immer die Möglichkeit, dass die Wirksamkeit dieser Form der Gentherapie Mai werden abgerundet durch eine Vielzahl Immunantwort. Allerdings, Dr. Xiao ist optimistisch, dass nicht der Fall sein wird.
"Die AAV-8 haben wir in dieser Studie wurde isoliert von Affen, so sind wir sehr zuversichtlich, es in der Lage, um die Gene, bevor das menschliche Immunsystem produziert Antikörper zu blockieren. Darüber hinaus haben wir einen Muskel-spezifische Promotor in das Virus, das sollte auch das Risiko, dass mögliche Immunantwort gegen die Gen-Produkt. In der Tat, in Hamster, wir habe keine Immunantwort auf den menschlichen Delta-Sarkoglykan Protein codiert, das von der AAV-Vektor unter der Kontrolle von dieser Promotor ", erklärte er.
Zusätzlich zu Drs. Und Xiao Zhu, andere Autoren dieser Studie sind: Liqiao Zhou, VMD; Zhong Wang, MD, Ph.D.; Chunping Qiao, MD, Ph.D.; Chunlian Chen, MD; und Juan Li, MD, Molecular Therapy Laboratory , Abteilung für Orthopädische Chirurgie, und Satsuki Mori, MD, und Charles McTiernan, Ph.D., Herz-Kreislauf-Institut, werden alle von der University of Pittsburgh School of Medicine, und Daowen Wang, MD, Ph.D., Abteilung für Kardiologie, Tongi Krankenhaus, Huazhong Science & Technology University, Wuhan, China.
Diese Studie wird unterstützt durch die National Institutes of Health Zuschüsse und ein Natural Science Foundation of China Zuschuss an Dr. Xiao sowie durch ein National Institutes of Health Zuschuss an Dr. McTiernan.
Jim Swyers
SwyersJP@upmc.edu
Lisa Rossi
RossiL@upmc.edu
University of Pittsburgh Medical Center
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