Dank einer produktiven Zusammenarbeit zwischen klinischen und grundlegenden Wissenschaftler, Forscher an der Universität von Chicago haben die erste genetische Ursache für eine der häufigsten Mängel der Geburt des Gehirns, Dandy-Walker-Malformation (DWM). Kleinkinder mit dieser Störung, etwa ein in 10.000 Geburten, haben ein kleines, Vertriebenen Kleinhirn und andere Anomalien des Gehirns, die Verringerung der Koordinierung, psychische Funktion beeinträchtigen und dazu führen, dass Hydrozephalus.
Im September, 2004, Ausgabe von Nature Genetics - veröffentlicht werden online 22. August - die Forscher zeigen, dass bei Menschen, Verlust der ein Exemplar von jeder der zwei benachbarten Gene, bekannt als ZIC1 und ZIC4, Ursachen Dandy-Walker. Die Forscher dann verwendet werden, dieses Ergebnis zur Schaffung eines Maus-Modell, damit sie zur Untersuchung der Entwicklungs-Grundlage der Erkrankung.
"Dandy-Walker-Fehlbildung ist ein wichtiges klinisches Problem sowie ein wissenschaftliches Rätsel", sagte Studie Co-Autor William Dobyns, MD, Professor für Humangenetik, Neurologie und Pädiatrie an der University of Chicago und ein Autor der Studie. "Wir sehen etwa 20 Fällen pro Jahr, aber bis vor kurzem gab es nicht einmal ein Verständnis dafür, dass Dandy-Walker hatte eine genetische Grundlage."
"Wissen Sie mehr über die Gene auch sollten unsere Fähigkeit verbessern, um eine pränatale Diagnose", fügte er hinzu, "das hat sich immer auf Ultraschall. Auffinden der Gene wird uns helfen, informieren Eltern über die Risiken der mit einem anderen Kind betroffen."
"Diese Entdeckung stellt eine der ersten echten Möglichkeiten für das Verständnis der menschlichen Geburt Mängel, die das Kleinhirn", sagte Studie Autor Kathleen Millen, Ph.D., Assistant Professor für Humangenetik an der Universität von Chicago. "Bis jetzt haben wir kein Verständnis von dem, was schief läuft während der Entwicklung bis zur Ursache dieser Fehlbildung. Wir wissen jetzt, einige der beteiligten Gene und haben ein Maus-Modell zu studieren, um aus dieser Figur."
Diese Arbeit kann auch weit reichende Auswirkungen haben. Verstehen, was schief läuft in Dandy-Walker-Malformation könnte Hinweise über Autismus, in denen ähnliche, aber viel milder Kleinhirn-Anomalien sind. Die Jagd nach der Dandy-Walker-Gene begann, als ein Kind aus Kansas mit einem fehlenden Stück des Chromosoms 3 wurde festgestellt, dass DWM und wurde nach Dr. Dobyns für eine Bewertung. Inspiriert von dieser Ahnung, Inessa Grinberg, ein MD / Ph.D. Studenten arbeiten mit Millen und Dobyns, begann die Nase im Internet suchen Eltern Unterstützung Web-Sites für Kinder mit DWM, und für die getrennte Webseiten für Eltern von Kindern mit Chromosom 3 Anomalien.
Das Team schließlich gefunden acht Patienten - einschließlich fünf gefunden über das Internet -, die sich überschneidenden Löschungen genetischen Materials von Chromosom 3. Dies verringert die Suche auf ein Teil dieses Chromosoms. Obwohl die betroffene Region enthaltenen schätzungsweise 15 Gene, wurden wahrscheinlich zwei Kandidaten. ZIC1, die Abkürzung für Zink-Finger im Kleinhirn 1, war eine bekannte Gen, das spielte eine Rolle bei der Entwicklung des Kleinhirns bei Mäusen. ZIC4 wurde zuvor uncharacterized aber war ähnlich ZIC1.
Als die Forscher Mäuse, die mit veränderten ZIC1 und ZIC4 Gene fanden sie ein Syndrom praktisch identisch mit der menschlichen Erkrankung. Mäuse mit einer dysfunktionalen Kopie des Gens hatte entweder mild anatomischen Anomalien, aber keine Verhaltens-Änderungen. Aber etwa 15 Prozent der Mäuse, die ein normaler und ein anormaler Version der beiden ZIC1 und ZIC4 hatte Anomalien im Kleinhirn, die sehr ähnlich zu den Gehirnen von Patienten mit Dandy-Walker. Sie fehlte auch die Koordinierung und nicht in der Lage waren zu Recht selbst, wenn sie ging.
Obwohl die Autoren kommen zu dem Schluss, dass "heterozygote Verlust von ZIC1 und ZIC4 ist die Ursache der Dandy-Walker-Malformation 3q2 in Streichung Patienten," sie Vorsicht, dass andere Gene sind deutlich an, was ist der Grund, warum nur 15 Prozent der Mäuse mit dem charakteristischen Löschungen hatte schwere Symptome. "Die Genetik der Dandy-Walker sind sehr kompliziert", sagte Dr. Millen.
"Wir wissen immer noch nicht, alles, was wir wissen wollen über diese Erkrankung", so Dobyns, "aber jetzt haben wir einen Fuß in der Tür für das Verständnis dieser und anderer zerebelläre Defekte."
Ein genetischer Test zur Verbesserung der pränatalen Diagnostik. Derzeit mit der Erfassung der Dandy-Walker mit Ultraschall-Bilder ist schwierig und oft unsicher bis spät in der Schwangerschaft, in der Regel nach 20 Wochen. Die meisten Eltern befürchten, geistige Retardierung, wählen Sie die Beendigung der Schwangerschaft, wenn die Erkrankung diagnostiziert wird bald genug. Eine zuverlässige Gentest könnte eine bessere und frühere Informationen könnten verwendet werden, um Eltern beruhigen, dass eine spätere Schwangerschaft war normal.
Die Geschichte der Dandy-Walker-Fehlbildung hat sich der Kreis, notieren Sie sich den Autoren. Der Name stammt von den Ärzten Walter Dandy von Johns Hopkins, und Earl Walker, der war ein Neurochirurg an der University of Chicago in 1942, als er beschrieb, dass die Fehlbildung wurde später nach ihm benannt.
"Finden diese Gene hier an der University of Chicago ist eine Art" Coming Home "Geschichte", sagte Millen.
Die National Institutes of Health, the Brain Research Foundation of Chicago und die Ragins Goldsmith-Fonds unterstützt die Forschung. Weitere Autoren sind Hope Northrup von der University of Texas, Holly Ardinger von der University of Kansas, und Chitra Prasad von der London Health Sciences Center, Ontario, Kanada.
Kontakt: John Easton
jeaston@uchospitals.edu
773-702-6241
University of Chicago Medical Center