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Oregon Health & Science University (USA)
OHSU, VAMC, Roche Wissenschaftler Verwendung Maus Genetik zu entdecken Alox15 Gen als potentielle menschliche therapeutische Ziel
PORTLAND, Ore. (USA) - Forscher am Oregon Health & Science University, Portland Veterans Affairs Medical Center und Roche haben ein Enzym identifiziert, die Skelett-Entwicklung bei Mäusen Mai haben, dass Relevanz für die menschliche Osteoporose.
Die Studie mit dem Titel "Verordnung der Knochenmasse bei Mäusen durch die Lipoxygenase Gene Alox 15," erscheint in der Freitag, 9. Januar Ausgabe der Wissenschaft, der Zeitschrift der amerikanischen Vereinigung zur Förderung der Wissenschaften.
Das Gen, Alox15, wurde isoliert aus einer Region von Chromosom ein bekanntermaßen stark beeinflussen Höhepunkt der Knochenmineraldichte (BMD) in Mäusen, laut einer Studie unter Leitung der OHSU und Bone Mineral Research Unit und VAMC. Niedrige Knochendichte im frühen Erwachsenenalter ist ein wichtiger Risikofaktor für Osteoporose beim Menschen.
Robert F. Klein, MD, OHSU Junior-Professor der Medizin und der Ergebnisse der Studie führen Autor, sagte Alox15 entdeckt wurde durch Analysen von einer Maus genetische Modell der Osteoporose.
"Zwischen 60 Prozent und 80 Prozent für natürliche Schwankungen in der Knochendichte ist genetisch determiniert, und das Verständnis dieses Gens die Bedeutung im normalen Skelett-Physiologie ist ein Ziel der Knochen-und Mineral-Forschung", sagte er. "Dies ist ein wichtiger Schritt nach vorn."
Gary Peltz, MD, Ph.D., Leiter der Genetik bei Roche Palo Alto und eine Studie Co-Autor, sagte: "Die Studie zeigt, dass Maus genetischen Entdeckungen kann dazu führen, dass neue Möglichkeiten für die menschliche Therapeutika. Es zeigt auch, wie die Rate der genetischen Entdeckung wurde beschleunigt durch die Kopplung der genetischen Analysen eines experimentellen murinen Krankheit Modell mit Gen-Expression Analyze. "
Alox15 kodiert ein Enzym 12/15-lipoxygenase genannt, dass wandelt Fettsäuren in verbindliche Molekülen oder Liganden, für die peroxisome proliferator-aktivierten Rezeptor-gamma (PPARg). Die PPARg-Rezeptor ist in vielen Zelltypen, einschließlich Knochenmark pluripotenten Stammzellen, die sich letztlich entwickeln, die entweder zu Adipozyten (Fettzellen) oder Osteoblasten (Knochen bildende Zellen).
Stimulation der PPARg-Rezeptor-System durch eine verstärkte Aktivität 12/15-lipoxygenase ist gedacht, um die Differenzierung von Knochenmark-Stammzellen in Richtung Knochenmark mehr Fett und weniger Ablagerungen in Richtung Knochenbildung und damit einen Beitrag zur Verringerung der Knochendichte und ein erhöhtes Risiko für Osteoporose.
"Wir verglichen die Muster der Genexpression in C57BL / 6 und DBA / 2 Mäuse, zur Identifizierung der verantwortlichen Gene," sagte Klein. "Microarray (Gen-Chip-) Analysen darauf hin, dass Alox15 war der einzige unterschiedlich ausgedrückt Gen in unserer Region auf Chromosom 11". In der Tat, die Rate des Gens die Meinungsfreiheit in den niedrigen BMD DBA / 2 Hintergrund Mäusen wurde fast 20-mal, dass der congenic hohen BMD Mäusen.
Nach dem hervorgeht, dass über-Expression des Enzyms 12/15-lipoxygenase, codiert durch das Gen Alox15, gehalten von Mäusen Höhepunkt erreichte Knochenmasse, die Forschungs-Team behandelt wachsenden DBA / 2 Mäusen mit einem Medikament zur Hemmung bekannt 12/15-lipoxygenase Aktivität . Knochenmasse und Stärke während des Skeletts Entwicklung verbessert, die zeigen, dass Drogen kann wirksam gegen die Auswirkungen von über-Aktivität des Gens Alox15.
Die Forscher stellten auch fest, dass Drogen nicht in den Weg 12/15-lipoxygenase können Ausgleich für den Knochenverlust begleitende Östrogen-Mangel. "Es gibt eine Vielzahl von Verbindungen, dass mit diesem Weg," Klein zur Kenntnis genommen.
Osteoporose ist eine der häufigsten Knochen-und Mineral-Erkrankungen in allen alternden Gemeinden. Es zeichnet sich durch geringe Knochenmasse, die sich in geringen Stärke, dass Knochen führt zu Brüchen von relativ geringfügige Verletzungen.
Schätzungsweise 10 Millionen Menschen litten unter Osteoporose in 2002, und etwa 80 Prozent von ihnen sind Frauen. Ein Enzym aktiviert, indem das Gen könnte durch gezielte Drogen zu verhindern, dass diese Verschlechterung der Knochen-Erkrankung, die Wissenschaftler sagen.
Nach Angaben der National Osteoporosis Foundation, 55 Prozent der Menschen Alter 50 und älter in den Vereinigten Staaten haben entweder Osteoporose oder geringe Knochenmasse. Mehr als 52 Millionen Menschen zu erwarten sind, die von der Krankheiten von 2010, und dieser Betrag wird voraussichtlich steigen, um 61 Millionen bis zum Jahr 2020.
Eric Orwoll, MD, Professor für Medizin an OHSU und eine Studie Co-Autor, sagte Wissenschaftler sind noch Jahre entfernt von der Suche nach einer Heilung für Osteoporose. Aber die Entdeckung wird Alox15 erhöhen Verständnis der Gen-und die Rezeptor-Signalweg aktiviert ist, und das könnte die Ortung ihrer menschlichen Gegenstück.
Klein und Orwoll wies darauf hin, dass Osteoporose ist durch eine Vielzahl von Faktoren, einschließlich der Interaktion vieler Gene. Lifestyle und Umwelt-Faktoren spielen ebenfalls wichtige Rollen in einer Person das Risiko für die Krankheit. Aber die Alox15 Studie, sagte Klein, "könnte zu neuen Therapien, ein neues Konzept" für die Behandlung der Krankheit.
"Es zeigt den Weg in Richtung potenter, nützliche menschlichen Therapien", sagte Orwoll, Direktor des Knochen-und Mineral Research Unit. Außerdem, das Modell verwendet, um die Alox15 Gen "sollte auf der Suche nach Genen für andere komplexe Krankheiten."
Andere Teilnehmer an Studie OHSU inbegriffen: Amy S. Carlos, BA, wissenschaftlicher Mitarbeiter; Marie Shea, MS, Assistant Professor für Orthopädie und Rehabilitation, und John K. Harvard University, Ph.D., Professor für Behavioral Neuroscience. Collaborating Wissenschaftler von Roche, Palo Alto, inbegriffen: John Allard, Ph.D.; Zafrira Avnur, Ph.D.; Tania Nikolcheva, Ph.D.; David Rotstein, Ph.D.; Ruth V. Waters, BS; und Gary Peltz, MD, Ph.D.
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