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University of Michigan Health System
Test für EZH2 Protein zeigt, wie aggressiv - und tödlich - Brusttumoren werden
UM, Harvard-Team zeigt EZH2 hilft Krebszellen bilden Kolonien und Gewebe eindringen
Ann Arbor, MI (USA) - - Wie ein Mörder, die mit mehr als ein Mord, ein kleines Protein, das bereits im Zusammenhang mit tödlichen Prostatakrebs ist nun, die in tödliche Brustkrebs. Und es kann schnell helfen, die Ärzte sagen, Krebs-Patienten, wie gefährlich ihre Tumoren sind.
Die Doppel-Pflicht Täter, genannt EZH2, scheint zu helfen Krebszellen eindringen in der Nähe Gewebe und bilden Kolonien, die nach einer neuen Studie in den Proceedings of the National Academy of Sciences. Dadurch ist es von entscheidender Bedeutung für aggressive, Metastasen Formen von Brust-und Prostatakrebs, die beide durch die Steroid-Hormone.
Aber wie viele Mörder, die sich gefangen, EZH2 auch Blätter "Fingerabdrücke" - Kopien des Proteins, die sich leicht erkannt werden in krebsartigen Gewebe. In der neuen Studie, die von Wissenschaftlern von der University of Michigan Comprehensive Cancer Center, der EZH2 bei einem Patienten der Tumor entsprach dem Tumor, die der Gefahr.
Je mehr EZH2 es, die tödlicher der Krebs-und desto schlechter ist die Patienten Ergebnis.
Die neuen Ergebnisse Verknüpfung EZH2 auf Brustkrebs und der Beschreibung des Mechanismus der seine Rolle bei der Ausbreitung von Krebs, sind auf der Grundlage von umfassenden Analyse von Gewebe-Proben und medizinischen Daten von 280 UM Brustkrebspatientinnen, und Untersuchungen in Zellkulturen.
Die Ergebnisse werden veröffentlicht in dieser Woche in der Online-Version des PNAS von einem Team von UM, der Universität Amsterdam und an der Harvard Medical School. Mitglieder des Teams bereits berichtet EZH2 in die Rolle des aggressiven und metastasiertem Prostatakrebs.
"EZH2 kann als eine ausgezeichnete Biomarker für die Bestimmung eines Brustkrebs Prognose des Patienten genauer als die derzeitigen Methoden", sagt führen Autor Celina G. Kleer, MD, Assistant Professor für Pathologie an der UM Medical School.
"Genau wie bei Prostata-Krebs, seine Zusammenarbeit mit der Schwere der Krankheit eines Patienten, und dem klinischen Ergebnis, ist allerdings unübersehbar. Und es ist leicht zu erkennen, mit einem Antikörper-Färbung. "
Die tatsächliche Nutzung der EZH2 als klinische Tool ist noch einige Jahre entfernt, wenn die UM-Team ist die Planung einer prospektiven klinischen Studie zur Prüfung seiner Verwendung in der Brustkrebs-Patientinnen.
Wenn validiert, die EZH2 Test kann mit anderen Tools, die Ärzte verwenden, um festzustellen, wie aggressiv zur Behandlung von Brustkrebs-Patientinnen.
Dazu gehören die Inszenierung, das hängt von Tumor-und Anwesenheit von Krebszellen in der Nähe von Lymphknoten und Tests für Östrogen und Progesteron-Rezeptoren, die bestimmen, ob ein Krebs kann es zu Störungen durch bestimmte Medikamente.
Aber all diese Tests, wie andere Protein Biomarkern, die für Brustkrebs, nicht konsequent eine genaue Prognose.
Da EZH2 kann gefärbt mit einem Antikörper spezifisch für das Protein, so kann klar gesehen werden sowohl in der konventionellen Dias von Gewebe und in kleine Proben, die in Grids genannten Microarrays.
Mit ausgefeilten High-Density-Tissue Microarrays, Kleer und ihre Kollegen waren in der Lage zu bestimmen, die Höhe der EZH2 Protein im normalen und Krebszellen Gewebeproben aus dem UM Health System Brustkrebs Bibliothek.
Die Proben kamen von Brustkrebs-Patientinnen mit einem breiten Spektrum von Krebsarten und Stadien, und die Forscher konnten auch Querverweis die Höhe der EZH2 für 194 der Patienten mit Informationen über ihre Post-Behandlung Überleben Zeit.
Gewebe aus invasiven Brustkrebs, die sich auf Blutgefäße oder Lymphknoten, die höchsten Ebenen der EZH2, obwohl einige invasive Krebserkrankungen nicht extra EZH2.
Krebs Metastasen, oder Satelliten-Tumoren, die sich bildeten, an anderer Stelle in den Gremien von Brustkrebspatientinnen, die höchsten Ebenen der EZH2 - wie Prostatakrebs Metastasen hatten die höchsten in früheren Studien.
Normalem Gewebe und leichte Formen von Brust-Anomalien (atypische Hyperplasie und duktale Karzinom in situ) hatten viel niedrigeren Niveau des Proteins, obwohl DRIS, das ist oft eine Vorstufe zu einer invasiven Krebs, hat einige EZH2.
Das Team überprüft ihre Ergebnisse vor einer vorhandenen Datenbank der Genexpression in einer bestimmten Art von invasiven Brustkrebs.
Sie fanden heraus, dass der EZH2 Messenger RNA, ein Maß für die Aktivität von Genen steuern EZH2, waren viel höher in Proben von Gewebe von Krebserkrankungen, die sich innerhalb von fünf Jahren nach der Diagnose, im Vergleich zu den Krebsarten, die nicht metastasize.
Wenn die Forscher untersucht, wie gut EZH2 Ebenen korreliert mit einem Patienten der klinischen Ergebnisse, fanden sie einen klaren Zusammenhang. Von den 194 Patienten, für die das Überleben Daten verfügbar waren, 21,6 Prozent hatten starb an Brustkrebs.
Auf dieser Grundlage haben die Forscher berechnet, dass die erwarteten Fünf-Jahres-Überlebensrate für die gesamte Gruppe lag bei 60 Prozent, und die zehn-Jahres-Überlebensrate lag bei 39 Prozent.
Sie auch, wie gut EZH2 Eiweißgehalts korreliert mit den bestehenden Maßnahmen von Krebs Schwere, einschließlich Tumor Durchmesser, Stadium der Erkrankung, Lymphknoten-Status, und Östrogen und Progesteron-Rezeptor-Status.
In allen, Kleer sagt, die Verbindung war klar. "Wir fanden eine starke Assoziation zwischen EZH2 Protein und Patienten Ergebnis. Patienten mit einem höheren hatte eine kürzere Seuchenfreiheitsstatus Intervall nach der Operation, geringere Überlebensrate und eine höhere Wahrscheinlichkeit des Todes durch Brustkrebs. "
Am Ende von 10 Jahren, etwa 25 Prozent der Patienten mit hohem EZH2 wurden lebendig, während 59 Prozent der Personen mit niedrigem noch leben.
Zusätzlich zu den Untersuchungen der menschlichen Brustkrebs-Gewebe, die Forscher, die Labor-Experimente mit Zellkulturen, um die tatsächlichen zellulären Mechanismus, der hilft EZH2 Kontrolle.
Sie erstellt die EZH2-Gen in ein Adenovirus, und eine veränderte Form des Gens in einen anderen Virus, infiziert und normalen Zellen unsterblich Brust mit ihnen. Zellen, die mit dem zusätzlichen Gen produziert EZH2 mehr der EZH2 Protein, aber nicht alle teilen schneller als diejenigen, die haben die veränderte Gen.
Allerdings ist die verstärkte EZH2-Zellen bilden Kolonien, während die anderen Zellen nicht - und Kolonie Bildung ist wichtig, um Krebs Fuß zu fassen außerhalb ihrer ursprünglichen Speicherort. Und EZH2 erweiterte Zellen erfolgreich "Invasion" Zellmembranen, während andere nicht.
Die Forscher glauben, dass EZH2 erreicht diese Wirkung durch eine Maßnahme als "Gen-Silencing", welche eine Zelle des genetischen Gedächtnisses und stört mit Gen-Transkription.
In der neuen Studie, EZH2 über-Ausdruck erhöht die Aktivität eines Enzyms namens Histon-Deacetylase oder HDAC. Frühere Studien auch, dass eine Hemmung von HDAC eingemischt mit EZH2 Maßnahmen. Da einige Krebsmedikamente hemmen können HDAC, Kleer und ihre Kolleginnen und Kollegen darauf hinweisen, dass die Medikamente könnten wirksam gegen Tumoren mit einem hohen Grad an EZH2.
In allen, sagt Kleer, EZH2 zu sein scheint eine vielversprechende Biomarker, die eines Tages genutzt werden, um festzustellen, einem Patienten das Risiko von Krebs haben.
"Wenn unsere Arbeit wird durch sorgfältig kontrollierten klinischen Studien, Prüfung für EZH2 wäre eine relativ einfache und praktikable Möglichkeit, einen Patienten zu beurteilen, die Prognose und dabei ihre beste Kurs der Behandlung", sagt sie. "Für zehntausende von Frauen zu einem Jahr, das könnte bedeuten, eine Menge."
Zusätzlich zu Celina Kleer, Autoren der Studie sind: Senior Autor Arul Chinnaiyan, MD, Ph.D., Assistant Professor für Pathologie und Urologie an der UM, UM Co-Lead Autoren Qi Cao und Sooryanarayana Varambally; UM Co-Autoren Ronglai Shen , Ichiro Ota, Scott A. Tomlins, Debashis Ghosh, Daniel Hayes, Michael S. Sabel, Donna Livant, und Stephen J. Weiss, Richard G. Sewalt und Arie Otte der Swammerdam-Institut für Biowissenschaften an der Universität von Amsterdam, und Mark Rubin des Brigham and Women's Hospital, Harvard University.
Die Forschung wurde finanziert durch Zuschüsse aus dem Department of Defense und die National Institutes of Health, eine Munn Zuschuss von der University of Michigan, und von der Breast Cancer Research Foundation, die Mary Kay Ash-Stiftung und der V Foundation.
Patienten interessieren sich für Brustkrebs und Prostata-Krebs-Forschung an der University of Michigan Comprehensive Cancer Center kann der UM Krebs AnswerLine, an 1-800-865-1125.
Hinweis an die Redaktionen: Bilder zeigen EZH2 Konzentrationen in menschlichen Krebs angefärbten Gewebe, und EZH2 erweiterte Krebszellen Invasion Hühnerembryos Gewebe, sind auf Anfrage erhältlich.
Referenz: "EZH2 ist ein Marker von aggressiven Brustkrebs und fördert Neoplastische Transformation der Brust Epithelzellen", Proceedings of the National Academy of Sciences, Online-Publikation Woche Sept. 8, 2003 at www.pnas.org.