Neue Forschung werfen Licht auf, warum estrogenic Hormone produzieren unbeabsichtigte Ergebnisse bei Frauen, die hoffen, die Idee dass neue Medikamente könnten ihre Ziele erreichen und die Arbeit effektiver zu gestalten. Letztlich könnte es bedeuten, dass postmenopausalen Frauen würden wissen, dass Hormon-Ersatz-Therapie hätte nur seinen beabsichtigten Ergebnis.
"Es ist sehr schwierig im Moment für Frauen, eine Wahl zu treffen über die Östrogen oder andere Östrogen-ähnliche Verbindungen, und, wie ich denke, es ist ebenso schwierig für Ärzte, um zu versuchen zu sagen, Frauen, was sie tun sollen ", sagt Ann M. Nardulli, ein Professor in der Abteilung für molekulare und integrative Physiologie an der Universität von Illinois in Urbana-Champaign.
Nardulli war der Principal Investigator einer Studie veröffentlicht in der 7. Januar Ausgabe des Journal of Biological Chemistry. In die Studie, Nardulli, Doktorand Jennifer R. Schultz und Postgraduate-Forscher Larry N. Petz hinzugefügt Kraftstoff an den Argument, dass der lang gehegte Modell dafür, wie ein Östrogen-Rezeptor bindet an DNA und, wiederum, regelt Gen-Transkription ist Notwendigkeit der Werkzeugwechsel.
Nardulli-Team hat festgestellt, vier diskreten Regionen des menschlichen Progesteron-Rezeptor-Gen, das Hormon-Konferenz Reaktionszeit. In der Studie, die Aktivitäten von Östradiol, Tamoxifen und Raloxifen und die Soja-Phytoöstrogene genestein und daidzein wurden geprüft und verglichen in Gebärmutter, Brust und Knochen Zelllinien. Die Forscher fanden heraus, große Unterschiede auf der Grundlage der vier Regionen.
"Das Modell ist seit jeher, dass die Östrogen-Rezeptor bindet an DNA-Transkription zu aktivieren, aber jetzt zeigen wir, dass das nicht immer der Fall ", sagte Nardulli." Bindung tritt nicht auf, ebenso gut in verschiedene Arten von Gewebe, und es erfordert eine breitere Vision, wie die Transkription Änderungen der Funktionen in den Zellen. "
Der Wert der Hormon-Ersatz-Therapie ist unter Kontrolle, weil der Links zu verschiedenen Krebserkrankungen. Es ist auch entdeckt, dass Frauen, die Tamoxifen zum Schutz gegen einen Rückfall von Brustkrebs wurden mehr anfällig für immer Gebärmutter Krebs. Andere Forschung, an Illinois von den Lebensmittel-Wissenschaftler William HELFERICH, hat gezeigt, dass die Soja-phytoestrogen genestein in Dosen ähnlich, dass in Ergänzung Mai negieren die Fähigkeit von Tamoxifen zu stoppen Krebs Sanierung. Viele Frauen nehmen Soja ergänzt, um Hitzewallungen.
Die Entdeckung 1996 in einer zweiten Östrogen-Rezeptor, oder bindende Protein, begann zu umschreiben konventionelle Weisheit. Anstelle von nur ein Rezeptor, jetzt bekannt als ER-alpha, Forscher begann die zweite ein, ER-beta. ER-alpha ist in der Gebärmutter, Leber, Brustdrüse, Knochen und Herz-Kreislauf-Systeme; ER-beta ist den meisten in der Prostata-, Eierstock-und Harn - Trakt.
Die Forscher haben auch festgestellt, dass viele Östrogen-responsive Gene nicht haben Östrogen Antwort Elemente - lange als die Eckpfeiler der Östrogen-Rezeptor-Bindung und Transkription. Anstatt, wie in der menschlichen Progesteron-Rezeptor-Gens, sie haben mehrere Bindungsstellen für Aktivator Proteine wie die vier Regionen, die in Nardulli's Lab.
Die vier Regionen in Progesteron-Rezeptor-Gens bekannt sind, wie AP-1 und SP1 Sites. Der SP1-Sites, Nardulli sagte, "Pretty potenten Aktivatoren, dass sich Transkription gehen ", wenn sie die meisten der Hormone getestet. Die AP-1-Sites von ihnen selbst waren schwach - reagieren etwas zu Östrogen, nicht aber auf die anderen Hormone. Mutierender ein AP-1-Site im Rahmen eines größeren Gen-Region drastisch verringert Transkriptionsfaktor. Ihr Labor Feststellungen auch unterstützt vorherigen Nachweis dafür, dass ER-alpha ist viel mehr als potenter ER-beta.
"Was über die Expression von Genen in einer Zelle ist nicht wie Drehen auf einem Lichtschalter, denn Sie haben viele verschiedene Östrogen reagieren Gene in einer Zelle ", sagte Nardulli." Also, möchten Sie wiederum auf alle der Gene im gleichen Umfang, oder wollen Sie unterschiedlich regeln sie? Was die Forscher wirklich tun möchten ist ein Hormon Drogen - ein Ligand -, dass die Ziele genau das gewünschte Gewebe zu beeinflussen, ohne die andere. "
Diese Arbeit ist bereits auf den Weg zu bringen in anderen Labors in Illinois.
Ein Team unter der Leitung von John A. Katzenellenbogen, Professor der Chemie, und seine Frau, Benita S. Katzenellenbogen, ein Professor für Molekular-und integrative Physiologie und der Zell-und Strukturbiologie in der College of Medicine in Urbana-Champaign, vor kurzem haben eine Reihe von synthetisierten, nicht-steroidale estrogenic Verbindungen, die darauf abzielen, und binden mit ER-beta sehr selektiv.
In einem Papier, die online im Voraus der regelmäßigen Veröffentlichung im Journal of Medicinal Chemistry, herausgegeben von der American Chemical Society, die Katzenellenbogens berichten, dass ihre Verbindungen Arbeit an ER-beta der fast identisch ist zu Östradiol, aber sie haben fast keine Auswirkungen auf die anderen Östrogen-Rezeptor, ER-alpha.
"Diese Verbindungen könnten sich als nützlich erweisen, wie selektive pharmakologische Sonden zur Untersuchung der biologischen Wirkungen der Östrogene vermittelt durch ER-beta, und sie könnte dazu führen, dass die Entwicklung von nützlichen Pharmazeutika, "sie schrieb in der Zeitschrift Papier.
Die Forschung von Nardulli der Gruppe wurde gefördert durch Zuschüsse aus den National Institutes of Health und Susan G. Komen Breast Cancer Foundation Fellowship Dissertation.
Separate NIH Zuschüsse in erster Linie unterstützt die Forschung von der Katzenellenbogens. Ihre Co-Autoren waren Meri De Angelis und Kathryn A. Carlson (Chemie) und Fabio Stossi (Molekular-und integrative Physiologie).
Jim Barlow, Life Sciences-Editor - jebarlow@uiuc.edu
University of Illinois in Urbana-Champaign