Forscher glauben, sie haben einen Weg gefunden, um die Aktion von 60 Prozent der derzeit verfügbaren Medikamente, in einigen Fällen machen sie oft mehr wirksam, nach einen Artikel veröffentlicht in der April Ausgabe der Zeitschrift Science. Die Entdeckung hat das Potenzial zur Verbesserung der Behandlung von Krankheiten, einschließlich Herzerkrankungen, Krebs, Diabetes, Depressionen und Arthritis. Die Studie beschreibt einen neuen Weg zu manipulieren vielleicht das wichtigste Signal-Mechanismus in menschlichen Zellen: G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs).
Menschliche Zellen müssen in der Lage sein zu senden Signale, die Schalter Leben Prozesse ein-und ausschalten, wie sie reagieren, um die Nährstoffe, Toxine, Hormone und sogar das Licht Teilchen sie ausgesetzt sind. GPCRs sind ein zentraler Bestandteil solcher Signalkaskaden, Weitergabe von Nachrichten, die Vision möglich, tragen Sie Nerv Nachrichten, die weißen Blutkörperchen zum Angriff Infektion und die zeitliche Planung der Herzschlag. Fehlerhafte GPCR Signaltechnik, auf der anderen Seite, spielt eine Schlüsselrolle bei der mehrere schwere Krankheiten. Dies hat zur Folge, GCPRs sind gezielte von 12 der Top-20 Verkauf von Drogen, einschließlich Coreg für Herzinsuffizienz, Cozaar für hohen Blutdruck, Zoladex für Brustkrebs, Buspar für Angst und Clozaril für Schizophrenie, als auch durch Zantac und Claritin. Gemeinsam die Droge der Klasse für 200 Milliarden Dollar Jahresumsatz.
Autoren der aktuellen Studie glauben, dass sie gefunden haben, einen neuen Weg zur Regulierung des gleichen GCPR Wege, aber an verschiedenen Punkten. Wo die meisten Drogen verändern das Verhalten von GPCRs auf der Außenseite von Zellen, die neue Klasse von Medikamenten versucht, Einfluss im Zusammenhang Signaltechnik auf der Innenseite. Frühe Studien deuten darauf hin, dass die neu entdeckten "Medikamenten-Kandidaten" kann eine bessere Kontrolle der Wege, die in Schmerzlinderung, Entzündung und Herzerkrankungen, während gesunde Funktionen im Ort.
"Wir glauben, wir haben entdeckt eine neue Klasse von Medikamenten, könnten aktuelle Drogen mehr wirksam, sondern dass auch eine völlig neue, unabhängige Art der Behandlung der gleichen Krankheiten", sagte Alan V. Smrcka, Ph.D., Associate Professor für Pharmakologie, Physiologie, Onkologie, Biochemie und Biophysik an der University of Rochester Medical Center. "Early, prä-klinischen Experimente, zum Beispiel, haben festgestellt, dass ein von unseren Verbindungen können Morphin 11 mal mehr potente", sagte Smrcka, den Artikel der Autor führen. Er war vorsichtig, darauf hinzuweisen, dass die neuen Drogen nach wie vor viele Hürden, bevor sie verwendet werden können in der Klinik.
Signaling Workhorse
GPCRs sind ein Teil eines Prozesses, in dem die Zellen wandeln eine Art von Signal erhalten auf ihren Oberflächen in eine andere Reihe von Signalen in ihnen. Proteine genannte Rezeptoren sind in den äußeren Zellen und Oberflächen zu reagieren mit einem einzigen, bestimmten Signal-Molekül (ein Ligand). Wenn ein Signal-Molekül in die Docks-Rezeptor bindet und die ihm, wie ein Schiff in den Hafen kommen, es ändert sich die Form der Anklagebank in einem so auf den Weg Kettenreaktionen innerhalb der Zelle, so dass die Zelle als Reaktion auf die Nachricht . Liganden können Nährstoffe, Toxine, Hormone, etc.
Die Arbeitstiere dieses Signal-Prozess sind Transmembran-Rezeptoren wie GPCRs. Diese Proteine weben in die und aus einer menschlichen Zellen "äußeren Membran, mit einigen Teilen der Rezeptor-Exponierung in Bezug auf die Zelle außerhalb und andere ausgesetzt zu sein Interieur. Wenn ein GPCR, zum Beispiel, bindet an seine Liganden auf der äußeren Oberfläche der Zelle, den Rezeptor können Teile von sich selbst, die G-Protein, zu brechen weg auf der Innenseite der Zelle, startet eine Reihe von Reaktionen gibt.
Einmal befreit, ein G-Protein selbst bricht in ein Alpha-Untereinheit und einer eng gekoppelten Beta-Gamma-Untereinheit. G-Protein Untereinheiten, in der Tat, pass auf die biologische Nachricht in der Zelle, die von den Liganden, dass die Aktivierung eines GPCR auf der Außenseite. Die freie G-Protein Beta-Gamma-Untereinheit können, zum Beispiel, "einschalten" zentrales Ziel Enzyme wie Phospholipase C und phosphoinositide 3-Kinase. In weißen Blutkörperchen, die Beta-Gamma-Untereinheit bindet an phosphoinositide 3-Kinase, ein Signal, dass die Zelle zu bewegen und in Angriff Invasion Viren. In Herzmuskel-Zellen, ein ähnlicher Mechanismus kontrolliert Herzschlag Rate.
Viele aktuelle, Best-Selling-Drogen Arbeit durch Bindung an G-Protein-gekoppelte Transmembran-Rezeptoren in den Ort der Liganden auf der Außenseite der Zellen. Ein erfolgreiches Medikament wird entweder heruntergefahren oder drehen Sie die Funktion der GPCR im Vergleich zu seinen natürlichen Partner verbindlich, was gefragt ist, das Problem zu lösen. Dr. Smrcka-Team wurde die Frage: Was passiert, wenn, zusammen mit aktuellen Drogen, die die Krankheit an der Außenseite der Membran einer Zelle, könnten wir auch Design-Drogen, dass mit den gleichen Weg später in den Prozess, wenn die Krankheitserreger Signal hat von Liganden an GPCR zu den G-Protein Untereinheit auf Enzyme in der Zelle?
Studie Methoden
Medizinisches Zentrum Forschern studiert haben G-Proteine seit 1994, weil sie ausüben, die Kontrolle über so viele Proteine in so vielen Zelltypen. Frühe Tests ergeben, die Existenz von einer Stelle auf der Beta-Gamma-Untereinheit insbesondere eine flexible "Hotspot", in dem die Mehrheit der Untereinheit der Wechselwirkungen mit Enzymen stattfinden. Vergangene Studien haben kartiert die Oberfläche des G-Protein, aber Medical Center Forscher waren die ersten zu konzipieren, dass es auch ein Hotspot, ein Mehrzweck-Bindungsstelle, für Protein-Protein-Interaktion. Eine solche Hotspot würde eine entscheidende neue Ziel für alle versuchen zu manipulieren die G-Protein Untereinheit zur Bekämpfung der Krankheit.
In der aktuellen Studie, die Forscher mussten erstes lösen die Struktur des Hotspot, bevor sie zur Anwendung kommen könnte Software zum Bildschirm durch Datenbanken von "drug-like-Moleküle" zu unternehmen, um diejenigen, die sich in, und zu eng gebunden, bestimmte Teile der Hotspot. Diese "drug-like" Moleküle könnten dann verwendet werden, um präzise Veränderungen in der Hotspot-Verhalten. Jeder neue Droge würde müssen in der Lage sein zu blockieren bestimmte Funktionen der Hotspot, während die anderen im Ort. Es wäre auch zu klein genug, um Cross durch die Zellmembran und haben ihre Wirkung in der Zelle.
Smrcka Team, die einen Computer-simulierten Experiment, um zu sehen, die mit Drogen wie Moleküle aus einer vorhandenen Datenbank von 1990 bekannt Strukturen binden würde eng an den Hotspot, und auf Rang ihnen. In der Regel enge Bindung deutet darauf hin, dass ein Medikament Kandidat hat das Potenzial, weiterhin an ihrem Ziel lange genug, um den gewünschten Effekt haben. Von den Zusammensetzungen, die sich durch den Bildschirm, ein mit der Bezeichnung M119, hatten eine hohe Affinität genug für den Hotspot zu wählen als Hauptprodukt in weitere Experimente. In einer Standard-Drug Discovery Technik, Forscher erhoben mehrere Verbindungen (21 in diesem Fall) ähnlich wie ihre Verbindung führen, um zu sehen, wenn jede kleine Änderung an der Spitze würde drastisch auf seinen Drogen-Potenzial.
Forscher getestet zwei Verbindungen als Nachweis der allgemeinen Grundsatz, M119 und M201, gebunden, die am effektivsten auf den Hotspot. Für die Zwecke des Versuchs, Forscher wählten, um die Auswirkungen der M119 und M201 über zwei biologische Systeme, dass die G-Protein Beta-Gamma-Untereinheit Kontrollen. In ein, weißen Blutkörperchen im Hause über den Ort der Infektion. Die andere betrifft die Schmerzlinderung, die durch Morphin.
In weißen Blutkörperchen, der freien G-Protein Beta-Gamma-Untereinheit aktiviert Enzyme, die die Zellen zu Hause auf dem Gelände der Infektion. Forscher fanden heraus, dass vor der Behandlung der weißen Blutkörperchen mit M119 reduzierte Aktivierung von Enzymen, die die Entzündung. Das sollte in der Theorie, die weißen Blutkörperchen aus irrtümlich verursacht Entzündungen wie sie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Herz-und Gefäßkrankheiten. Während M119-Block hat die Aktion eines Enzyms an der Entzündung (PI3kinase), sie nicht im Zusammenhang blockieren Signale für grundlegenden Zellfunktion.
Darüber hinaus wurde gezeigt, M119 zu blockieren die Aktivierung der Phospholipase C, das spielt eine Rolle bei der Morphin in der Lage ist, die Schmerzlinderung. In frühen Studien, die Verwaltung der M119 mit Morphin führte zu einer elf-fache Erhöhung der analgetische Potenz von Morphin. Forscher glauben, es tut dies durch Bindung an den Hotspot, und die Blockierung der G Beta-Gamma-Untereinheit in der Lage ist, aktivieren phopholipase C, die wiederum hemmt Schmerzen Signale.
"Stellen Sie sich identifizieren könnten wir 50 kleine Moleküle, mit jedem ein, die zu einer bestimmten Gruppe von Änderungen im Verhalten der Hotspot", sagte Smrcka. "Zusammengenommen, dieses Arsenal würde uns eine genaue Kontrolle über eine der wichtigsten biochemischen Schaltern in den Körper. Dieser Bereich der Studie ist deshalb so wichtig, weil die schiere Anzahl der Drogen bereits auf dem Markt, könnten effizienter gestaltet werden durch unterschiedliche Ausrichtung ".
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Artikel angepasst von Medical News Today aus Original-Pressetext.
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Kontakt: Greg Williams
University of Rochester Medical Center