Howard Hughes Medical Institute Forscher haben entdeckt, eine neue Komponente der Maschine Immunzellen nutzen, um eine bemerkenswert vielfältige Palette von Antikörpern aus einer relativ kleinen Zahl von Genen.
Die Entdeckung zeigt, wichtige Links in der molekularen Weg durch die komplexen genetischen Veränderungen Arm des Immunsystems gezielt unzähligen potenziellen bakterielle und virale Invasoren mit Schnelligkeit und Präzision. Die Entdeckung Mai auch neue Informationen über Lymphom, eine Form der Leukämie, bei der bestimmte Zellen des Immunsystems unkontrolliert vermehren.
"Dies ist zwar derzeit reine Spekulation, es könnte sein, dass die Deregulierung der AID-Aktivität könnte dazu führen, dass Mutationen, die sich auf die Entwicklung von Lymphomen."
Frederick W. Alt
Howard Hughes Medical Institute Investigator Frederick W. Alt führte die Forschungs-Team, veröffentlichte ihre Ergebnisse August 26, 2004, in der Zeitschrift Nature. Alt und führen Autor Jayanta Chaudhuri sind bei Children's Hospital, Boston, und der Harvard Medical School.
Die Untersuchungen konzentrieren sich auf B-Zellen, spezialisierte Immunzellen verantwortlich für die Produktion von Antikörpern, und wie ein Enzym in diesen Zellen bekannt als-induzierte Aktivierung Cytidin deaminase (AID) löst Mutationen der Antikörper-Gen-Segmente zu produzieren ein Sortiment von Antikörper-Proteine. Dieser Prozess ermöglicht es dem Immunsystem Antikörper zu produzieren, die erkennen Milliarden verschiedener Antigene - die Fragmente von ausländischen Invasoren, die benutzt werden, um das Immunsystem zu den Waffen.
Die Anwesenheit von ein Antigen auf der Oberfläche einer B-Zelle stimuliert es zur Herstellung von Antikörpern. Ein wichtiger Schritt in diesem Prozess ist die Aktivierung von Beihilfen, die Ursachen weitgehend zufällige Mutationen in den Genen für die Antikörper-Segmente, die Antigene erkennen. Diese Mutationen auftreten, etwa eine Million mal häufiger als spontane Mutationen in anderen Genen. In diesem Prozess, bekannt als somatische Hypermutation, HILFE selektiv "Schäden" der DNA-Strang, dass der DNA-Reparatur-System zu schaffen, die Mutationen.
HILFE auch Trigger-Klasse-Schalter Rekombination, eine in hohem Maße begünstigte, dass die Rekombination Gen Segmente kodieren, dass der Teil der Antikörper-Molekül, dass die direkte, wo es um ihre Fracht-Antigen und wie zu entsorgen ist.
Eine zentrale Geheimnis auf dem Gebiet der Immunologie, sagte Alt, wurde wie die Hilfe wirkt auf Antikörper-Gene. In früheren Studien, Alt und seine Kollegen zeigten, dass das Enzym wirkt auf Single-DNA, und dass für die Klasse wechseln Rekombination, wie Single-DNA kann aus unraveled native doppelsträngige DNA während der Prozess des Kopierens von Informationen an seine RNA, die Zelle die Vorlage für die Herstellung von Antikörper-Proteine. Allerdings, dieser Mechanismus könnte nicht erklären, wie die Hilfe funktioniert während der somatischen Hypermutation.
In der aktuellen Arbeit, Chaudhuri entwickelten Techniken zu isolieren gereinigt AID von B-Zellen und testen ihre Tätigkeit auf das Ziel für somatische Hypermutation. In diesem Weg, er festgestellt, dass das Enzym erfordert einen unbekannten Co-Faktor, der war entscheidend für die Hilfe-Funktion und dass diese Co-Faktor speziell interagiert mit AID.
Eine nachträgliche Untersuchung ergab, dass es Chaudhuri der Protein-Protein wurde Replikation A (RPA), lange bekannt ist, dass sie Teil der DNA-Replikation und Reparatur Maschinen, misst auf einzelne DNA.
"RPA wurde nie selbst im Verdacht, sich als Kandidat für eine solche Rolle, denn sie war nie vermutet, dass es werden könnte, in die DNA während der RNA-Transkription", sagte Alt. "Bis jetzt war es nur bekannt ist, dass sie an bestimmte DNA-Replikation und Reparatur Wege." Chaudhuri auch festgestellt, dass nach AID "Schäden" der DNA, sie aus dem komplexen, aber RPA bleibt. "Wir glauben, dass RPA sitzt dort auf der DNA, und es ist die Einstellung DNA-Reparatur-Faktoren, die eine große Link auf die Reparatur Maschinen, die für den nächsten Schritt in die Hypermutation Weg", sagte Alt. So, im Rückblick, RPA die Beteiligung von biologischen Sinn macht.
Das andere große Entdeckung, sagte Alt, war, dass für Beihilfen zur Interaktion mit RPA, HILFE müssen einige Änderungen in B-Zellen - ein Hinweis auf die Art der Maschinen, initiiert somatischen Hypermutation, und ein Thema für zukünftige Studien in Alt's Lab.
Ermittlung RPA Beteiligung hätte Auswirkungen für das Verständnis Lymphome. "Lymphome und einigen reifen B-Zell-Tumoren sind bekannt zu zeigen, somatische absurden Hypermutation und die Klasse wechseln", sagte Alt. "Jetzt, da wir wissen mehr darüber, wie der AID-RPA komplexe Werke, können wir beginnen, die Fragen, wie aus den absurden Prozesse auftreten könnten.
"Dies ist zwar derzeit reine Spekulation, es könnte sein, dass die Deregulierung der AID-Aktivität könnte dazu führen, dass Mutationen, die sich auf die Entwicklung von Lymphomen", sagte Alt. "Außerdem ist es möglich, dass eine Mutation in AID oder seine Co-Faktoren, die Deregulierung und dazu führen, dass es für andere Gene", sagte er.
Zusätzliche Studien wird sich bemühen, eine Verbindung der AID RPA-Komplex mit der Zelle die Reparatur-Mechanismus für die weitere Aufklärung der somatischen Hypermutation und Klasse-Schalter Rekombination Prozesse, sagte Alt. "Wir möchten herausfinden, wie diese nachgelagerten Schritte in diese zwei unterschiedlichen Situationen führen in einem Fall zu Mutation und in dem anderen Fall zu Rekombination", sagte er. "Jetzt, da wir wissen mehr darüber, wie AID Links zu den nächsten Schritten durch RPA, können wir beginnen, um dieses Problem anzugehen, das ist eine wichtige Frage in diesem Bereich."
Kontakt: Jim Keeley
keeleyj@hhmi.org
301-215-8858
Howard Hughes Medical Institute