Wissenschaftler an der Universität von North Carolina in Chapel Hill haben ein Enzym, das Auslösen des Entwicklung der Leukämie, eine Krebserkrankung der Blutzellen.
Das Enzym hDOT1L aktiviert eine Reihe von Genen, spielt eine wichtige Rolle in der seltenen und unheilbaren weitgehend akute myeloische Leukämie (AML). Diese Krankheit betrifft weniger als 2 Prozent der geschätzten 16.000 Personen mit der Diagnose akute Leukämie bundesweit eines jeden Jahres. Die Entdeckung, die sich auf Forschung mit Knochenmarks-Zellen von Mäusen, ein potenzielles Ziel für neue Medikamente gegen diese Form der Leukämie, sagte der Forscher.
Die neuen Ergebnisse erscheinen in der heutigen (21. April) Ausgabe der Zeitschrift Cell. Der Bericht zeigt, dass hDOT1L hilft umzuwandeln, oder unsterblich, Knochenmark-Zellen, was ihre ungebremste Wachstum, ein Markenzeichen der Leukämie, sagte der Forscher.
Dr. Yi Zhang, Professor für Biochemie und Biophysik an UNC's School of Medicine und Mitglied des UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center, führte die Studie. Zhang ist der Universität das erste Howard Hughes Medical Institute Ermittler, einer der renommiertesten Termine unter biomedizinischen Forscher.
"Wir zeigen, dass nicht nur hDOT1L für die Umwandlung von Knochenmark-Zellen, sondern, was noch wichtiger ist, dass seine enzymatische Aktivität ist erforderlich, um den Status verändert ", sagt Zhang." Das heißt, wenn wir eine Möglichkeit haben, zu verhindern, dass die Tätigkeit der hDOT1L, dann die betroffenen Zellen von Leukämie-Patienten kann vor allem zu töten. "
Zhang untersucht eine Gruppe von Enzymen, ändert fünf Kernbereiche Histon-Proteine, die molekularen Gerüst, das organisieren DNA im Kern jeder Zelle. Histon-Modifikationen beeinflussen die Aktivität von Genen steuern und auch die Methylierung, in denen ein Methyl-Komponente an die Histon-Proteine.
"Das vorherrschende Modell ist, dass die Methylierung auf Histonen dient als Docking-Site", sagte Zhang. "Es wird rekrutieren Proteine, "gelesen" dieser Histon-Änderung, und es ist diese Proteine, die direkt einen Einfluss auf die Genexpression - entweder die Aktivierung oder ein Gen-Silencing ".
Wie fügt hinzu, dass ein Enzym eine Methylgruppe Komponente Histon H3, hDOT1L aktiviert das Gen im Zusammenhang mit, dass Histon. Zhang und Kollegen Forscher nun den Nachweis erbringen, dass in einigen Leukämien, hDOT1L aktiviert sogenannten Hox-Gene, deren erhöhte Tätigkeit ist eng mit AML.
Leukämie entsteht meistens aus einer chromosomalen Translokation, eine bahnbrechende und Fügen von zwei verschiedenen Chromosomen, die erzeugt ein Hybrid-Gen. Das Produkt der Hybrid-Gen wird als "Fusion Protein", was bedeutet, dass die neu gebildete Gen kodiert für ein Protein aus Fragmenten von jedem der beiden Gene, die miteinander durch die Umstellung.
Einige Leukämie-Patienten tragen Rearrangements eines Gens auf Chromosom 11 als gemischte Linie Leukämie-Gen, oder MLL. Translokationen mit MLL werden am häufigsten in der Kindheit und Leukämien als sekundärer Krebs bei Erwachsenen, die unterzogen Chemotherapie zur Behandlung einer Leukämie zurück.
Personen mit MLL Translokationen haben eine besonders schlechte Prognose, mit weniger als 50 Prozent Überlebensrate.
"Es gibt mehr als 40 Proteine, wurden fusioniert zu MLL in Leukämie-Patienten, und kann dazu führen, dass verschiedene Leukämie durch verschiedene Mechanismen, "sagte Zhang.
Wenn MLL Funktionen, wie es sollte, ohne eine Fusion Partner, es bindet an und steuert die Expression von Hox-Gene, die in wiederum Kontrolle Zelle Wachstum und Reifung. Bis jetzt, die Rolle der MLL-AF10 Fusionsprotein in Leukämie verursacht wurde nicht bekannt.
"Wir zeigen, wie mindestens eine MLL Fusion kann dazu führen, dass die Über-Expression von Hox-Gene in Zellen des Knochenmarks. MLL-AF10 leitet hDOT1L der Hox-Gene, in denen sie normalerweise nicht, was ein anderes Muster von Histon-Methylierung und damit außergewöhnlich hohe Aktivität des Hox-Gene ", sagte Zhang.
Behandlungen für AML-Patienten wurden weitgehend wirkungslos gegen Zellen beherbergen die MLL-AF10 Fusion Protein, Zeichnung Aufmerksamkeit auf die Notwendigkeit für ein neues Medikament.
Zhang die Studie zeigt, dass die Leukämie-Zellen mit MLL-AF10 erfordern hDOT1L, um zu überleben. Wenn die Forscher in Leukämie-Zellen eine defekte Form hDOT1L, das kann nicht Methylat Histon-Proteine, die Zellen waren nicht mehr in der Lage zu wachsen. "Diese Studie weist auf die Möglichkeiten der hDOT1L als mögliche Target", Zhang hinzugefügt.
Co-Autoren der Studie von Zhang's Lab gehören Postdoctoral Fellow Dr. Yuki Okada und Dr. Qin Feng, ein ehemaliger Absolvent Student. Auch auf die UNC-Drs. Qi Jang und Vernon M. Coffield, beide promovierte Stipendiaten im Labor von Dr. Lishan So, Junior-Professor für Mikrobiologie und Immunologie. Dr. Guoliang Xu, Professor an der Shanghai-Institut für Biochemie und Zellbiologie, und seine Studenten Yihui Li Lin und Yaqiang auch.
Die Studie wurde unterstützt durch einen Zuschuss von der National Institutes of Health.
Von Stuart Shumway
UNC School of Medicine
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