Zum ersten Mal haben Forscher gezeigt, dass eine einzige Veränderung in einer Person DNA kann dazu beitragen, eine Reihe von Lebens-Verkürzung Risikofaktoren, einschließlich hoher Blutdruck, zu hohe Cholesterin-und andere Stoffwechselstörungen. Die Mutation wirkt sich auf die Gene der Mitochondrien - die Energie erzeugenden Kraftwerke der Zelle, werden von der Mutter auf das Kind. Die Forscher sind zuversichtlich, ihre Entdeckung könnte dazu beitragen, lösen die komplexen genetischen und Umwelt - Faktoren, die dazu führen, dass eine Reihe von Stoffwechselstörungen.
Die Forscher unter der Leitung von Howard Hughes Medical Institute Investigator Richard P. Lifton, der an der Yale University School of Medizin, veröffentlichte ihre Ergebnisse der 22. Oktober 2004, in Science Express, eine Online-Komponente der Zeitschrift Science. Gerald I. Shulman, ein anderes HHMI Ermittler an der Yale School of Medicine, war auch ein Autor auf dem Papier.
"Epidemiologische Studien in den letzten zwanzig Jahre haben gezeigt, dass Bluthochdruck, hohe Cholesterinwerte, hohe Triglyceride, niedrige Magnesium, Diabetes, Insulinresistenz und Fettleibigkeit neigen dazu ein Cluster mit einem anderen, aber nicht in einer einfachen Weg ", sagte Lifton. "Nicht alle, die sich in irgend einer dieser Züge hat alle von den anderen. Das Muster der Vererbung ist kompliziert, und es wurde nicht ein klares Verständnis von dem, was die fahren diese Beziehung. "
Verschiedene Kombinationen dieser Anomalien bei bis zu ein Viertel der US-Bevölkerung, und sie sind ein Beitrag zur öffentlichen Gesundheit Epidemie von Herzerkrankungen und Schlaganfall.
Lifton gesagt, dass ein Frau mit Hypertonie und niedrigem Blutdruck Magnesium Ebenen erwies sich als der Schlüssel zum Aufspüren des / der genetische Ursache der Reihe von Krankheiten. Da niedrige Magnesium tritt selten in der allgemeinen Bevölkerung, die Forscher ihre getestet bei bekannten Mutationen, die sie zuvor im Zusammenhang mit diesem Merkmal.
"Wenn wir sprach zu ihr: Was stand out war, dass sie sagte, dass eine Reihe von anderen Familienmitglieder hatten auch geringe Magnesium", sagte Lifton. "Das schlug vor, dass sie möglicherweise eine neue Krankheit, denn alle bekannten genetischen Ursachen der niedrigen Magnesium wurden autosomal-recessives, dass würde nicht auftreten, so weit. "
Die Frau sagte Forscher, dass eine Reihe von ihrer weiblichen Verwandten hatte das gleiche Problem. Weitere Untersuchung der Familie ergab eine hohe Häufigkeit von hohem Blutdruck und Cholesterin.
"Das ist, wenn die reale Geschichte begann", sagte Lifton. "Die Familie war außerordentlich kooperativ, und wir schließlich studierte 142 Verwandten. Als wir uns auf das Muster dieser Pathologien haben wir festgestellt, gab es eine beachtliche Überkapazitäten der betroffenen Personen über die mütterliche Linie. "
Ein solches Muster sofort vorgeschlagen, um einen Defekt in der mitochondrialen Genoms, da diese Gene sind eindeutig vorbei aus der Mutter auf das Kind, im Gegensatz zum Rest der Zelle des Genoms, die in den Kern.
Detaillierte Sequenzierung des mitochondrialen Genome von Familienangehörigen ergeben, eine bestimmte Mutation in allen betroffenen Menschen. Das Defekt war die Substitution von einem einzigen DNA-Einheit, oder Basis, in das Gen kodiert, dass für einen bestimmten Transfer-RNA (tRNA) in der Mitochondrien.
Transfer-RNAs sind kritische Carrier Moleküle, die Fähre Aminosäuren während der Konstruktionen von Proteinen in der Zelle. Während die Übersetzung des genetischen Materials auf ein Protein, ein tRNA Schlösser auf eine bestimmte Aminosäure, es sei für die Beförderung und Transporte auf der Website der Proteinsynthese. Es, es Docks genau mit der Boten-RNA ist, dass das Protein die Blaupause und leert seine Amino-Säure-Ladung, die dann wieder in die Protein-Kette verlängert.
Die defekte Basis die Forscher ermittelt wurde in das Gen für die tRNA, dass die Transporte die Aminosäure Isoleucin. Das Mangels verzerrt die Docking-Region der tRNA und verhindert, dass er aus der Erkenntnis, und die an die Boten-RNA zu hinterlegen Isoleucin seiner Ladung. So, das fehlerhafte tRNA könnte dazu führen, dass Fehler in einer Vielzahl von Proteinen, die in der Regel enthalten Isoleucin, um somit einen Beitrag zu einer breiten Palette von zellulären Fehlfunktionen.
Sobald die Forscher festgestellt, dass ein mitochondrialer Defekt verursacht die unterschiedlichen Charakterzüge, sie erneut die Familienangehörigen für andere Probleme bekannt ist, dass sie im Zusammenhang mit mitochondrialen Fehlfunktionen kommen. Tatsächlich fanden sie eine erhöhte Prävalenz von Hörverlust, Migräne-Kopfschmerzen, und geschwächten Herzmuskels, die allen bekannt ist, dass sie im Zusammenhang mit genetischen Mutationen in Mitochondrien.
"Was ist das Besondere an dieser Studie und dieser Familie ist, dass es noch nie zuvor einen Bericht über eine gemeinsame genetische Verbindung zwischen den einer der drei Züge wir gefunden - niedrige Magnesium, Bluthochdruck, hoher Cholesterinspiegel und ", sagte Lifton." Dies wirft die allgemeine Frage, ob die weitere gemeinsame Formen der diese Merkmale die sich aus anormalen mitochondrialen Funktion als gut. "
Lifton darauf hingewiesen, dass, obwohl über die Hälfte der Familienmitglieder hatte jeder der drei Merkmale, "sie auftreten, zufällig in der Familie Mitglieder, trotz der Tatsache, dass jeder hat die gleiche Mutation. Also unser Verdacht ist, dass es entweder genetische oder Umwelt-Modifikatoren, die diktieren, welche spezifischen Ergebnisse ergeben sich aus der Mutation ", sagte er." Aber es war besonders auffallend, dass die komplexe Struktur des Clustering, dass wir sehen, die sich aus diesem einzigen Mutation hat viele der Markenzeichen der Arten des Clustering, dass wir in der allgemeinen Bevölkerung. "
Die Entdeckung der genetischen Defekt könnte neue Wege für die Grundlagenforschung und Behandlung, sagte Lifton, und könnte dazu beitragen, erklären, warum Probleme wie Bluthochdruck mit dem Alter zu erhöhen. Die Mutation könnte, zum Beispiel, Hypertonie Link auf die altersbedingten Rückgang der mitochondrialen Funktion, die wurde von Shulman.
Lifton hat keine Illusionen, dass die Festlegung der zugrunde liegenden Mechanismen solcher Verbindungen werden einfach. "Wir haben dieses Mangels und verknüpft es mit diesen Merkmalen, aber es bleibt ein komplexes Black Box zwischen ", sagte er." Wir wissen nicht, den Mechanismus Links, dass die zwei. "
Ein besseres Verständnis dieses Mechanismus könnten neue Therapien, sagte Lifton. Er spekuliert, dass die genetischen Defekt könnte Herstellung von klinischen Erkrankungen durch Lähmung der Energie-Produktion Fähigkeit der Mitochondrien. Alternativ könnte es Erhöhung der Produktion von reaktiven Sauerstoff-Spezies, die dazu führen, dass Verschleiß auf Blutgefäße, was zu hohen Blutdruck Druck-und andere Probleme.
Die Differenzierung zwischen den beiden Möglichkeiten ist wichtig, sagte er, denn jeder würde vorschlagen, eine sehr unterschiedliche therapeutische Herangehensweise. "Wenn es erwies sich als die ehemalige Mechanismus, würden Sie wollen Behandlungen zu versuchen, rev up mitochondrialen Energie Produktion, "sagte Lifton." Wenn es war die letztere, Behandlungen könnte darauf abzielen, mit Antioxidantien zu verhindern, dass Schäden, die durch reaktive Sauerstoff-Spezies. "
Kontakt: Jennifer Michalowski
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