Während Lithium-Behandlung hat sich als ein Glücksfall für viele der zwei Millionen Amerikaner mit bipolaren Störung, ist es nicht ohne seine Kehrseite. Menschen über die Drogensituation Mai Hypothyreose entwickeln, Tremor, kognitive Beeinträchtigung, und übermäßiger Durst und Wasserlassen und Gewichtszunahme.
Allerdings, bessere Therapien für bipolare Störung davon abhängen, ein besseres Verständnis für die immer noch geheimnisvollen Mechanismus, durch den Lithium dämpft die Höhen und Tiefen der Krankheit. Nun, Forscher unter Leitung von Philip schwingen von Merck & Co., Inc., und Edward Scolnick der Grundzüge der Institute (ehemals Merck & Co., Inc.) haben Gene identifiziert, deren Tätigkeit zu sein scheint eingeschaltet von Lithium, was vermuten lässt, mehr direkte Ziele für Medikamente zur Behandlung dieser Erkrankung auf.
Lithium ist bekannt, zur Hemmung der Produktion eines wichtigen zellulären Schalter mit der Bezeichnung Inositol monophosphat, so dass die Forscher , die Gene zu finden, die durch diese Hemmung. Sie behandelt Scheiben der Ratte Gehirn mit Lithium-Chlorid und als eine chemische Substanz, depletes Inositol. Die behandelt auch andere Scheiben mit den beiden Chemikalien, aber hinzugefügt Inositol.
Die Forscher verwendeten DNA-Microarrays - so genannte "Gen-Chips" - zu erkennen Gene, die eindeutig aktiviert, wenn Inositol wurde dezimiert in das Gehirn Scheiben.
Sie mehrere Gene entdeckt, dass sie zu dem Schluss, "legen nahe, neue Wege zur Behandlung der bipolaren Störung."
Das Verhalten von solchen aktiviert ein Gen namens GPR88, stellte fest, dass er im Zusammenhang mit einer Ratte Modell der Manie, sagten sie. Dieses Gen kodiert für ein Protein, ist ein "Orphan-Rezeptor" - das heißt, sein Zell-Funktion in externen Sensor-chemischen Signale ist nicht bekannt.
Die Forscher stellten auch fest, dass das Gen namens AD-CYAP1 wurde upregulated in den behandelten Gehirn Scheiben. Dieses Gen kodiert für ein Signal-Molekül namens PACAP im Gehirn und ist bekannt, dass der Nähe einer chromosomalen Region, dass genetische Studien haben gezeigt, in Verbindung gebracht werden mit einem höheren Risiko der bipolaren Störung.
PACAP Protein gefunden wird in der gesamten zentralen Nervensystems, sagte der Forscher. Sie zitiert Studien zeigen, dass Mäuse, in denen das Gen ist Knocked-out zeigen, Hyperaktivität und Mängel in ihren zirkadianen (Tag-Nacht-) Verhalten - beide auch Merkmal von Menschen mit bipolaren Störungen. Auch bei Tieren, Lithium Es hat sich gezeigt, beeinflussen diese zirkadianen Verhalten. Das Protein wurde auch gefunden, um Einfluss auf die Tätigkeit eines wichtigen Neurotransmitter, Dopamin, im Gehirn, sagte der Forscher. Was gibt's mehr, fanden sie zwei andere Gene - PAM und GCH -, die sich in Verbindung mit der Erstellung PACAP zu upregulated in die behandelten Hirngewebe.
Schwingen und seine Kollegen gesagt, dass diese Ergebnisse "legen nahe, eine koordinierte upregulation von Genen führt zu einer erhöhten Dopamin signalisiert. In Anbetracht der jüngsten klinischen Daten und die menschliche genetische Verbindung, es ist verlockend zu spekulieren, dass PACAP Nacht werden eine therapeutische Effektor von Lithium in der bipolaren Störung. "
Sie kamen zu dem Schluss, dass "die hier präsentierten Daten rechtfertigen eine weitere Untersuchung der PACAP Signal im Gehirn und der Waise Rezeptor GPR88 als potenzielle neue Ziele in der bipolaren Störung. "
Philip E. schwingen, Su Ming, Daniel J. Holder, Paul Hodor, John Szumiloski, Robert R. Kleinhanz, Jaime E. Forbes, Mollie E. McWhorter, Sven J. Duenwald, Mark L. Parrish, sang Na, Yuan Liu, Robert L. Phillips, John J. Renger, Sethu Sankaranarayanan, Adam J. Simon, und Edward M. Scolnick: "Regulation der Genexpression durch Lithium und Depletion von Inositol in Scheiben Adult Ratte Cortex "
Die Forscher zählen Philip E. schwingen, Su Ming, Daniel J. Holder, Paul Hodor, John Szumiloski, Sang Na, Yuan Liu, Robert L. Phillips, John J. Renger, Sethu Sankaranarayanan, und Adam J. Simon von Merck & Co., Inc.; Robert R. Kleinhanz, Jaime E. Forbes, Mollie E. McWhorter, Sven J. Duenwald, und Mark L. Parrish von Rosetta Inpharmatics LLC, eine hundertprozentige Tochtergesellschaft der Merck & Co. Inc., und Edward M. Scolnick der Grundzüge der Institute (ehemals Merck & Co., Inc.). Conflict of Interest Erklärung: Die Autoren sind Mitarbeiter von Merck & Co., Inc. und potenziell eigenen Lager und / oder halten Aktienoptionen im Unternehmen.
Publishing in Neuron, Band 45, Nummer 6, März 24, 2005, Seiten 861-872. http://www.neuron.org
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