Forscher haben entdeckt, dass genetische Mutationen zugrunde liegenden zwei geerbt Augenerkrankungen entstehen in verschiedenen Komponenten von einem einzigen intrazellulärer Signalweg, dass ist verantwortlich für die Entwicklung von Blutgefäßen im Auge.
Verstehen Sie mehr darüber, wie dieser Weg Funktionen könnte nützliche Informationen für die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung der zwei Krankheiten. Diese Informationen könnten auch Beihilfen für das Verständnis von Blutgefäßen der Netzhaut-Erkrankungen im Zusammenhang mit Diabetes, Makuladegeneration, und Frühgeburt.
Howard Hughes Medical Institute (HHMI) Ermittler Jeremy Nathans an der Johns Hopkins University School of Medicine der Leitung der Forschungs-Team, das veröffentlichte ihre Ergebnisse in der März 19, 2004, Ausgabe der Zeitschrift Cell. Co-Lead Autoren des Artikels wurden HHMI Associate Qiang Xu und HHMI Forschung Spezialist Yanshu Wang.
Andere Autoren stammen aus dem National Institute on Deafness and Other Communication Disorders, der University of Utah, und die Wills Eye Hospital in Philadelphia.
Die Forscher untersuchten zwei vererbten Erkrankungen, Norrie Krankheit und familiäre exudative vitreoretinopathy (févr), deren zugrunde liegenden genetischen Defekte waren bereits bekannt, aber deren mechanistische Beziehung war nicht. Norrie-Krankheit, verursacht durch einen Defekt im Gen für das Protein Norrin, produziert angeborenen Blindheit und eine fortschreitende Taubheit durch Fehlbildungen von Blutgefäßen im Innenohr.
"Fast sicher die Abfolge der Ereignisse im Auge ist, dass es ein Problem bei den Kreislauf-Entwicklung, eine Ausgleichszulage Wachstum von Blutgefäßen, und ein leakiness in den Blutgefäßen, die zu Narbenbildung und letztlich Erblindung", sagte Nathans. Die Funktion der Norrin Protein unbekannt war, bevor diese neue Arbeit, sagte er.
Die zweite Störung die Forscher untersucht, févr, "tendiert zu milder und mit einer Reihe von Schwere auf dem Weg von einer bescheidenen Anomalie von Gefäßen, die nicht beeinträchtigen Sichtfeldes auf alle zu einer Schwere der Narbenbildung verhindert, dass die Vision komplett", sagte Nathans.
févr ist bekannt, dass sich aus Mängeln in ein Gen bekannt als Frizzled-4, die Codes für ein Rezeptor-Protein (FZ4). Obwohl Nathans und seine Kollegen studiert hatte die Frizzled-4-Gen und die FZ4 Protein, sie nicht wissen, was das externe Signal war, sagte er.
Die erste Hinweise, dass die beiden Krankheiten werden könnten funktional im Zusammenhang kamen, wenn die Forscher beobachtet interessante Ähnlichkeiten in den Blutgefäßen Mängel in der zwei-Erkrankungen in Mäusen fehlt den verantwortlichen Gene. Diese Krankheiten aufgetreten Schiff in der Augen-und Innenohr.
"Zwar gab es eine klinische Ähnlichkeit, die zwei Krankheiten waren weit davon entfernt identisch, weil févr Patienten haben ein viel milderen Version des Problems", sagte Nathans. Auch, sagte er, Menschen mit Norrie-Krankheit zeigen, progressive Taubheit, während diejenigen mit févr nicht.
"In spekulieren darüber, wie die Teile des Puzzles der beiden Krankheiten könnte zusammen passen, dachten wir, dass die Idee einer direkten Beziehung schien Art verrückt - aber nicht zu verrückt. Also haben wir beschlossen, zu versuchen ein paar Experimente, die zeigen, dass Link. Innerhalb eines Monats hatten wir die Antwort. "
Die Forscher, die Zellkultur-Experimente mit Techniken, um die Interaktion der Proteine, die ergab, dass gemeinsam die Norrin und FZ4 Proteine aktivieren eine wichtige Entwicklung Pfad genannt Wnt-Signalweg. Die beiden Komponenten auch ein dritter Co-Rezeptor genannt Lrp5, das ist bekannt, dass der Schlüssel zur Wnt Signaling, sagte Nathans.
Die Zellkultur-Experimenten auch gezeigt, dass die Norrin Protein war ein wichtiger Auslöser für die FZ4-Rezeptor vermittelt werden, selektiv die Bindung an und aktivieren. "Wichtig ist, dass wir festgestellt, dass es sich hierbei um sehr hoher Affinität, sehr spezifische Bindung", stellte fest, Nathans.
Weitere, die Forscher studierte zwei menschlichen Formen der févr, zur Feststellung, dass bei Patienten mit der Erkrankung, Mutationen in der Frizzled-4-Gen eingemischt mit Norrin-abhängigen Signaltransduktion.
Wenn reduzierte Aktivität des Norrin Signalweg ist in der Tat die zugrunde liegende Ursache der beiden Erkrankungen, Nathans sagte, ein Medikament, dass die Zunahme dieser Tätigkeit hilfreich sein könnten. Ein solches Medikament könnte auch wirksam bei der Behandlung von Krankheiten, die auftreten, später im Leben, in dem die Norrin-System kann FZ4 einigen Rolle spielen, wie zum Beispiel Diabetes und die altersbedingte Makuladegeneration, Nathans hinzugefügt.
Ebenso ist eine Bedingung bekannt als Retinopathie der Frühgeburt, in dem vorzeitigen Säuglinge, die mit hohen Sauerstoff-Niveaus aufgrund ihrer unterentwickelten Lungen der Folge leiden abnorme Netzhaut-Kreislauf-Entwicklung, könnte auch profitiert.
Da die Norrin-FZ4 Weg ist spezifisch für das Auge, ein Medikament, dass manipuliert, dass System könnte zur Behandlung dieser Erkrankungen ohne viele Nebenwirkungen haben, die eine erhebliche Verbesserung gegenüber Drogen, dass ganz allgemein beeinträchtigen Kreislauf-Wachstum, Nathans sagte.
Allerdings, betonte Nathans, weit mehr Arbeit getan werden muss, zu verstehen, die Rolle der Norrin-FZ4 Weg in vaskulären Entwicklung. "Wir sind nicht sicher, wie viel dieser Weg verallgemeinert", sagte er. "In der Tat, wir wissen nicht sehr viel über Kreislauf-Entwicklung im Allgemeinen. Es ist eine faszinierende und provokante Frage, warum die Natur ging auf die Schwierigkeiten der Entwicklung einer spezifischen Weg nur für den Bau dieser Schiffe in das Auge und das Innenohr. Es Hinweise Mai, dass es auch andere spezialisierte Kreislauf-Entwicklung in anderen Geweben und Organen. "