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Washington University School of Medicine
Behandlung auch verlangsamt Entwicklung anderer Tumoren
Forscher an der Washington University School of Medicine in St. Louis haben dramatisch verlangsamt die Ausbreitung von Metastasen eine sehr bösartige Tumor bei Mäusen durch Deaktivieren Thrombozyten mit einem experimentellen Medikament.
Auf der Grundlage von früheren Experimenten, die Wissenschaftler hatten gehofft, das Medikament, ML464, würde gesperrt, die Ausbreitung eines Melanoms Zelllinie in Knochen. Sie waren angenehm überrascht, feststellen, dass nicht nur die Behandlung Block Knochenmetastasen, es reduziert auch die Entwicklung neuer Tumoren in Organen wie der Leber, Darm und Nieren.
"Knochenmetastasen erscheinen in 75 Prozent aller Patienten, die Entwicklung von metastasiertem Brustkrebs und Prostatakrebs", sagt Katherine Weilbaecher, MD, Assistant Professor der Medizin und der Pathologie und Immunologie. "Diese metastasierten Tumoren können sehr schmerzhaft und Schwächung der Knochen bis zu dem Punkt, Bruch."
Weilbaecher, der Principal Investigator in der neuen Studie, warnt, dass es vielleicht möglich sein, zu verwenden ML464 oder anderen Anti-Thrombozyten Drogen, um die gleiche Wirkung beim Menschen, solche Behandlungen nicht geprüft wurden für ihre anti-metastatischen Wirkungen noch und würde Patienten mit einem Risiko für Blutungen.
"Dies ist eine sehr spannende starten, aber es ist erst der Anfang", sagt Weilbaecher. "Je mehr wir können verstehen, desto mehr können wir eng Ziel unserer Therapie und erkunden Sie die Möglichkeit, dass wir vielleicht in der Lage zu blockieren Metastasierung und nur teilweise blockieren Gerinnungszeit Funktion."
Die Ergebnisse werden heute veröffentlicht in der Online-Ausgabe Anfang der Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften.
Weilbaecher Forschungs-Gruppe wurde das Studium Verbindungen zwischen Knochenmetastasen und Osteoklasten, Zellen im Knochenmark, die normalerweise mit der die Materialien im Knochen für die routinemäßige Ersatz.
Wissenschaftler vermuten, dass Osteoklasten Beihilfen Tumoren "Zerstörung von Knochen, weil sie machen können Säure, ein wesentlicher Bestandteil bei der Aufgliederung in die Knochen.
Suzanne Bakewell, ein Ph.D. Doktorand in Weilbaecher's Labor, führte eine Reihe von Experimenten an Mäusen, dass begann mit einer Prüfung der möglichen Verbindung zwischen Osteoklasten und Knochenmetastasen. Nach genetisch Deaktivierung eines Proteins wichtig, Osteoklasten, beta3-Integrin, Forscher injizierten den Mäusen mit Melanomen Tumorzellen verändert, um ein schwarzes Pigment, dass macht sie leicht zu erkennen.
"Dies ist eine sehr bösartige Krebszelle entsprechend, 'Weilbaecher sagt. "In 14 Tagen, 75 bis 80 Prozent der normalen Mäusen injiziert mit diesen Zellen wird verbreitet Tumoren im ganzen Körper, einschließlich ihrer Knochen und Knochenmark, die schwammig Material innerhalb Knochen, dass Blutkörperchen produziert."
Im Gegensatz dazu ist die experimentelle Mäusen fehlt die beta3-Integrin entwickelten Tumoren in anderen Teilen des Körpers, sondern hatte keine Tumorzellen in ihren Knochen oder Knochenmark.
Da beta3-Integrin ist bekannt, dass eine herausragende Rolle in anderen Geweben des Körpers, der Gruppe, die dann ein Experiment mit Knochenmark-Transplantation aus der gentechnisch veränderten Mäusen in normale Mäuse. Die Transplantate geschützt normalen Mäusen aus Knochen und Knochenmark-Tumoren, dass die schützende Effekte kamen aus Faktoren im Knochenmark, dem Ort, an dem Osteoklasten gefunden werden.
Allerdings ist die nächste Experiment, auf gentechnisch veränderte Mäuse mit einem Defekt sehr spezifisch auf die Osteoklasten, nicht zu gleichen Ebenen von Krebs Schutz. Die Tumoren konnte nicht in den Knochen selbst, sondern sie vermehrt im Knochenmark.
"Wir waren völlig überrascht von dieser," sagt Weilbaecher. "Blocking Osteoklastenaktivität Funktion noch zu sein schien im Zusammenhang mit Knochen weniger Zerstörung durch Knochenmetastasen, aber das hat uns nicht gesagt, warum diese Mäuse entwickelt, so viele Tumoren im Knochenmark, während Mäuse mit defekten beta3-Integrin nicht."
Die Gruppe wandte sich anschließend der nächsten wahrscheinlichste Ursache für die schützende Wirkung: Thrombozyten, Bits der Membran in die Blutbahn, dass Klumpen zusammen zu Blutgerinnseln.
Wie Osteoklasten, sie werden in Knochenmark, und eine Form der beta3-Integrin spielt eine herausragende Rolle in ihrer Tätigkeit. Andere Forscher haben im Zusammenhang Thrombozyten auf die Verbreitung von Lungen-Tumoren, und Patienten mit metastasiertem Krebs häufig eine hohe Thrombozytenzahl und übermäßigen Blut-Gerinnung Aktivität.
Weilbaecher Gruppe behandelt experimentelle Mäuse mit hohen Dosen von ML464, die speziell Verbindungen der Form von beta3-Integrin gefunden auf die Thrombozyten. Sie dosiert die Mäuse every12 Stunden für den ersten zweieinhalb Tagen nach dem 14-Tage-Experiment.
"Wir gaben den Mäusen eine Dosis von ML464, die blockieren Thrombozytenaggregation", sagt Weilbaecher. "Während dieser Zeit, waren sie sehr anfällig für Blutungen. Nr. Chirurg hätte, wollte auf sie. "
Injected Krebszellen, die dem experimentellen Mäuse dreißig Minuten nach dem Anti-Drogen-Gerinnungszeit nie war es in den Knochen oder Knochenmark, und waren nur selten zu finden anderswo Fuß zu fassen und starten Sie den Aufbau einer Tumor.
"Die Mäuse, die mit der Droge hatten viel weniger Metastasen, und wenn sie es sich Metastasen waren sie kleiner," sagt Weilbaecher. "Es gibt noch andere Medikamente, Block Thrombozytenzahl beta 3-Integrin, die routinemäßig verwendet werden bei Patienten, erhalten koronare Stents, so ist dies etwas, das lohnt Suche nach potenziellen klinischen Anwendung."
Weilbaecher und andere arbeiten an mehreren Hypothesen, wie Thrombozyten Mai helfen Tumorzellen metastasize. Die meisten Theorien gehen davon aus, dass Thrombozyten Bindung an Tumorzellen, die in die Blutbahn, und dann beginnen, um eine Bindung an andere Thrombozyten, das Sammeln von Tumorzellen zusammen. Die Thrombozyten Mai ausblenden Tumorzellen aus dem Immunsystem, sie mit wesentlichen Wachstumsfaktoren oder einfach nur mit ihnen eine Fahrt.
"Eine Aspirin pro Tag ist ein sehr potenter Blocker der Thrombozytenfunktion - es kann Auswirkungen auf das Überleben in der Herzinfarkt-Patienten, weil Sie weniger Gerinnungsfaktoren. Und Sie brauchen nicht sehr viel zur Verringerung der Dosierung kardialen Risiko, "Weilbaecher Noten. "Hier, für die Metastasierung Prävention, ich kann Ihnen nicht sagen, wenn wir brauchen eine Menge von dieser Anti-Thrombozyten-Effekt oder ein wenig, oder ob andere Medikamente wie Aspirin oder ticlopodine würde als wirksam erwiesen. Das ist nicht erforscht noch in diesem Modell, aber es wird. "
Bakewell SJ, Nestor P, Prasad S, N Dowland, Mehrotra M, Scarborough R, Kanter J, Abe K, Phillips D, Weilbaecher K. Thrombozyten und der Osteoklastenaktivität B3 Integrine sind entscheidend für Knochenmetastasen. Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften, frühe Online-Ausgabe, 3. November, 2003.
Die Finanzierung von National Institutes of Health, National Institute on Aging, die jüdische Barnes Foundation Grant und der Edward G. Mallinckrodt, Jr Stiftung Grant.
Die Vollzeit-und Freiwilligen Fakultät der Washington University School of Medicine sind die Ärzte und Chirurgen von Barnes-jüdische und St. Louis Children's Krankenhäusern. Die Schule der Medizin ist einer der führenden medizinischen Forschung, Lehre und Patienten-Versorgung Institutionen in der Nation. Durch seine Partnerschaften mit Barnes-jüdische und St. Louis Children's Krankenhäusern, die School of Medicine steht im Zusammenhang mit BJC HealthCare.