Eine Gruppe von Wissenschaftlern des Scripps Research Institute hat einen Vorschlag für eine neue Theorie über die Ursache der Alzheimer-Krankheit, die fortschreitende neurodegenerative Erkrankung betroffen, die derzeit rund 4,5 Millionen Amerikaner.
Nach Angaben der Hypothese, die Krankheit entsteht als Folge einer Entzündung, die eine abnorme Metaboliten von normalen Gehirn Moleküle.
Diese abnorme Metaboliten dann ändern "Amyloid-beta" Proteine im Gehirn und dazu führen, dass sie misfold. Misfolded Amyloid-Beta-Proteine sind glaubte man, dass es ein wichtiger Akteur in der Alzheimer-Krankheit, weil sie akkumulieren in den Fibrillen und Plaques Autopsien zeigen, dass im Gehirn von Patienten mit der Krankheit. Diese Fibrillen und Plaques und ihre Vorläufer sind, die in neuronalen Verlust.
Die Entzündung Prozess, der schafft diese Metaboliten ausgelöst werden kann, durch zahlreiche Reize, einschließlich Infektionen, die vor dem Ausbruch der Alzheimer-Krankheit durch eine erhebliche Menge an Zeit-vielleicht Jahre.
"Wenn eine gewisse entzündungshemmende Metaboliten oder der Metaboliten verleiht Risiko später im Leben, dann müssen wir wissen das, und wir müssen auf Angriff das Problem", sagt Scripps Research Professor Jeffery W. Kelly, wer ist der Lita Annenberg Hazen Professor für Chemie Die in Skaggs-Institut für chemische Biologie und Vice President der akademischen Angelegenheiten auf Scripps Research.
Kelly und seine Scripps Research Kollegen präsentieren ihre neue Theorie in einem Artikel, die veröffentlicht werden in einem kommenden Ausgabe der Zeitschrift Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften.
Ein Progressive, unheilbare Krankheit
Alzheimer-Krankheit ist eine fortschreitende neurodegenerative Krankheit mit Gedächtnisverlust, Verlust der Sprache Fähigkeit, den Verlust der Fähigkeit, geistig manipulieren visuellen Informationen, schlechte Urteil, Verwirrtheit, Unruhe und Stimmungsschwankungen. Nach Angaben der Alzheimer-Krankheit Bildung und Verweis-Zentrum, ein Service der National Institute on Aging, Alzheimer-Krankheit ist nun, dass sie zufügen rund 4,5 Millionen Menschen und ist die häufigste Form der Demenz bei älteren Menschen in den Vereinigten Staaten. Derzeit gibt es keine Heilung für Alzheimer-und keine Möglichkeit, verlangsamt das Fortschreiten der Krankheit.
Deutsch Arzt Alois Alzheimer entdeckt die Krankheit in 1906, wenn er ein Post-Mortem-Patient, der gestorben war mit einem außergewöhnlichen psychischen Erkrankungen. Alzheimer gefunden ungewöhnliche Klumpen von Protein-oder Plaques in ihrem Gehirn. Diese Plaques-, der sich aus aggregierten Proteinen namens Amyloid-beta-sind ein klares Zeichen der Krankheit, und die Aggregation von Beta-Amyloid-Protein ist ein anerkanntes primären pathologischen Marker für Alzheimer-Krankheit.
Doch die Wissenschaftler noch nicht sicher, ob diese Fibrillen sind verursacht die Krankheit oder sind einfach nur ein Marker ist. Durch die Analogie, eine Flutwelle kann dazu führen, dass massive Zerstörung zu einem Küstengebiet, aber die Flutwelle selbst Mai wurden durch einen entfernten Erdbeben unentdeckt in diesem Küstengebiet.
Kelly und seine Kollegen haben die grundlegende Biologie der Alzheimer-Krankheit und verwandte Krankheiten seit vielen Jahren, der Suche nach neuen Ansätzen Behandlung. Nun, sie glauben, Mai getroffen haben, ein wichtiger Schritt auf diesem Weg, indem sie den entfernten Erdbeben, die bewirkt, dass Alzheimer-Krankheit.
Basic Science bringt es All Together
Amyloid-Krankheiten sind, die durch die misfolding von Proteinen in Strukturen, der sie zu Cluster zusammen, bilden mikroskopische fibril oder Plaques, die Kaution in inneren Organen und den normalen Funktion, zum Teil lethally. Im Falle von Alzheimer, diese Fibrillen töten Nervenzellen in den Bereichen des Gehirns, sind von entscheidender Bedeutung für den Speicher.
Diese Krankheiten gehören Alzheimer, Parkinson, und ein peripheres Nervensystem Krankheit namens familiäre Amyloid-Polyneuropathie (FAP)-eine Sammlung von mehr als 80 seltene Amyloid-Krankheiten, die durch die misfolding des Proteins Transthyretin (TTR), die die Leber sondert in den Blutkreislauf zu die Schilddrüsenhormone und Vitamin A.
In der FAP-Erkrankungen, Mutationen in der TTR-Protein von denen bekannt ist, spielen eine direkte Rolle bei der die Krankheit verursacht. Im Grunde, diese Mutationen verändern die Aminosäure-Sequenz der TTR, und diese Änderungen ändern Protein-Faltung so zu prädisponieren die Proteine an misfold und reichern sich in mikroskopischen Fibrillen, die dann wachsen in der Protein-Plaques Merkmal der FAP und anderen Amyloid-Krankheiten .
Allerdings, in der Alzheimer-Krankheit, die Ursache der misfolding ist nicht so offensichtlich. Eine Reihe von Mutationen sind im Zusammenhang mit seltene familiäre Formen der Alzheimer-Krankheit, aber nicht mit am häufigsten Fällen (etwa 95 Prozent der Fälle). Dies lässt vermuten, es muss eine gemeinsame Ursache für die Alzheimer-Krankheit, und Kelly hat mit vereinten Kräften mit mehreren seiner Kollegen am Scripps Research, um es zu finden.
Vor ein paar Jahren, Kelly begann zu denken, zu traumatischen Kopfverletzungen, die ein wichtiger Risikofaktor für die spätere Entwicklung der Alzheimer-Krankheit. Der Körper reagiert auf solche Verletzungen mit entzündlichen Reaktionen, die dazu führen, dass die Freigabe von Komponenten von Lipid-Membranen, wie zB Cholesterin.
Kelly begann zu besprechen Sie dies mit seinen Kollegen in der Skaggs-Institut für Chemische Biologie, Scripps Research Präsident Richard A. Lerner, MD, und Scripps Research Associate Professor Paul Wentworth, Jr., Ph.D. Lerner und Wentworth hatte vor kurzem entdeckt, wie Entzündungen können dazu führen, dass die Produktion von reaktiven Sauerstoff-Spezies wie Ozon, die auslösen können pathologische Veränderungen in anderen Molekülen im Körper, wie zB Cholesterin.
In einem Papier im vergangenen Jahr, Lerner, Wentworth, und mehrere Kollegen beschrieben, wie Ozon reagiert mit normalen Metaboliten zu produzieren giftige Verbindungen während der entzündlichen Prozesse, die in den Körper. Die Wissenschaftler beschreiben zwei solche Verbindungen, die sie als "atheronals." Die Wissenschaftler legen nahe, diese neu identifizierten Produkte sind für die Pathogenese der Krankheit Arteriosklerose, weil diese atheronals wurden in atherosklerotischen Plaques, die chirurgisch entfernt von Patienten mit Atherosklerose. (Atherosklerose ist eine gemeinsame Kreislauf-Erkrankung, erhöht das Risiko von Herzinfarkten und Schlaganfällen und zeichnet sich durch eine Verhärtung der Arterien im Laufe der Zeit durch Ablagerungen von faser-Gewebe, Kalzium, Fett, Cholesterin, Proteine, Zellen und andere Materialien auf der Innenseite "Endothelzellen" Mauern von einer Arterie).
Diese Entdeckung gemacht Kelly sitzen bis gerade, als er das erste Mal hörte, weil Entzündung wird immer mehr als eine Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen. Außerdem gibt es eine ganze Reihe von fair Risikofaktoren gemeinsam zwischen den beiden Krankheiten, einschließlich Hypercholesterinämie und Entzündungen.
In ihrer neuen Studie, Kelly und seine Kollegen deuten darauf hin, dass Entzündungen im Gehirn könnte eine perfekte Sturm, in dem Cholesterin und Lipiden reagieren mit Ozon und anderen entzündlichen Chemikalien zur Herstellung von reaktiven Metaboliten abnorme, die wiederum, ändern Sie die Faltung von Beta-Amyloid normale Protein. Diese modifizierten Beta-Amyloid-Proteinen katalysieren können misfolding in anderen unverändert Beta-Amyloid-Proteinen, angefangen von einer Lawine misfolding-Ergebnisse, dass vielleicht Jahre oder Jahrzehnte später in der Alzheimer-Krankheit.
A New Way of Thinking About Disease in General
Zur Untersuchung der Hypothese, dass diese Metaboliten Mai werden die Ursache von Alzheimer, Kelly und seine Kollegen untersuchten die Post-mortem-Gehirn von Alzheimer-Patienten und verglich diese auf das Alter abgestimmte Kontrollen.
Sie fanden Beweise für atheronals in den Gehirnen der sowohl die Alzheimer-Patienten und die Kontrolle Themen. Der Gehalt an atheronals in den Gehirnen der Alzheimer-Patienten nicht signifikant erhöht, aber dies ist nicht unbedingt überraschend. Nach der neuen Theorie, die Ausbreitung von misfolding und der Aufbau der Fibrillen im Inneren des Gehirns nicht davon abhängen, kontinuierliche Exposition gegenüber Metaboliten veränderte Proteine, sondern auf die Exposition während eines Fällungs-Veranstaltung, die auftreten können, ein Jahrzehnt oder mehr zuvor. Die Schaffung dieser Metabolit-Linked-misfolding Proteine ist nur der Initiator des fibril Plaques.
Kelly und Kollegen auch, die Experimente im Reagenzglas und festgestellt, dass atheronals und Lipid Oxidation Produkte haben die Fähigkeit, drastisch beschleunigen die misfolding von Amyloid-beta und zur Verringerung der Konzentration des Proteins, die für misfolding stattfinden zu Konzentrationen im Gehirn.
Dies ist eine völlig neue Art des Denkens nicht nur über die Alzheimer-Krankheit, aber Krankheit im Allgemeinen. Historisch gesehen, die Wissenschaft hat, die Krankheit als auf der Grundlage der nach oben oder unten Regulation der Genexpression oder Protein-Funktion. Aber diese Theorie schlägt vor, eine neue Art von Pathologie-die Schaffung eines reaktiven Metaboliten von entzündlichen Stress, was die Änderung eines Proteins, die Aggregation von Proteinen, die im Laufe der Zeit, und die Degeneration der Funktion im Gehirn oder welcher inneren Organen ist Gastgeber der Aggregation.
Die entzündlichen Metaboliten Theorie der Alzheimer-Krankheit wird schwierig sein, zu beweisen, räumt Kelly, weil das Vorhandensein dieser abnorme Metaboliten sind schwer zu erkennen Jahre nach ihrer Eröffnung des Aggregation. Es gibt bisher keine Smoking Gun.
"Ist [diese Theorie] Recht? Die Zeit wird zeigen", sagt Kelly. "Das ist, wie Wissenschaft funktioniert."
Der Artikel ", Metabolit-Protein initiiert misfolding Mai Auslöser der Alzheimer-Krankheit" wurde verfasst von Qinghai Zhang, Evan T. Powers, Jorge Nieva, Mary E. Huff, Maria A. Dendle, Jan Bieschke, Charles G. Glabe, Albert Eschenmoser, Paul Wentworth, Jr., Richard A. Lerner, und Jeffery W. Kelly und erscheint in der Online-Ausgabe der Zeitschrift Proceedings der Nationalen Akademie der Wissenschaften der Woche vom 15-19 März, 2004. Der Artikel erscheint in gedruckter Form noch in diesem Jahr. Siehe:
http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0400924101
Diese Arbeit wurde von der Skaggs-Institut für chemische Biologie und die Lita Annenberg Hazen-Stiftung.
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